替莫唑胺膠囊

替莫唑胺膠囊

注射用卡瑞利珠單抗

替莫唑胺。

活性成份：卡瑞利珠單抗（人源化抗PD-1單克隆抗體）。輔料：α，α-二水合海藻糖、聚山梨酯20、冰醋酸、氫氧化鈉和注射用水。

Orion Corporation

江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司

注冊(cè)證號(hào)H20171090

國(guó)藥準(zhǔn)字S20190027

本品用于治療：新診斷的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，開(kāi)始先與放療聯(lián)合治療，隨后作為輔助治療。常規(guī)治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或間變性星形細(xì)胞瘤。

1.本品用于至少經(jīng)過(guò)二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者的治療。本適應(yīng)癥是基于一項(xiàng)單臂臨床試驗(yàn)的客觀緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在計(jì)劃開(kāi)展中的確證性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)?zāi)芊褡C實(shí)卡瑞利珠單抗治療相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療的顯著臨床獲益。2.本品用于既往接受過(guò)索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期肝細(xì)胞癌患者的治療。本適應(yīng)癥是基于一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)的客觀緩解率和總生存期結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在計(jì)劃開(kāi)展中的確證性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)?zāi)芊褡C實(shí)卡瑞利珠單抗治療相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療的顯著臨床獲益。3.本品聯(lián)合培美曲塞和卡鉑適用于表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的、不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線治療。4.本品用于既往接受過(guò)一線化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者的治療。

新診斷的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的成人患者：同步放化療期：口服本品，每日劑量為75mg/m2，共42天，同時(shí)接受放療(60Gy分30次)；隨后接受6個(gè)周期的本品輔助治療。根據(jù)患者耐受程度可暫停用藥，但無(wú)需降低劑量。同步放化療期如果符合以下條件：絕對(duì)白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1.5×109/L，血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L，普通毒性標(biāo)準(zhǔn)(CTC)-非血液學(xué)毒性≤1級(jí)(除外脫發(fā)、惡心和嘔吐)，本品可連續(xù)使用42天，直至49天。治療期間每周應(yīng)進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。在同步化療期間應(yīng)按血液學(xué)和非血液學(xué)毒性標(biāo)準(zhǔn)(表1)暫停或終止服用本品。(其余詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū))。

本品須在有腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下用藥。推薦劑量??經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、食管鱗癌：200mg/次，靜脈注射每2周1次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。??晚期肝細(xì)胞癌：3mg/kg，靜脈注射每3周1次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。??晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌：200mg/次，靜脈注射每3周1次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。當(dāng)卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療給藥時(shí)，應(yīng)首先給予卡瑞利珠單抗靜脈滴注，間隔至少30分鐘后再給予化療。另請(qǐng)參見(jiàn)化療藥物給藥的處方信息。有可能觀察到非典型反應(yīng)（例如最初幾個(gè)月內(nèi)腫瘤暫時(shí)增大或出現(xiàn)新的小病灶，隨后腫瘤縮?。?。如果患者臨床癥狀穩(wěn)定或持續(xù)減輕，即使影像學(xué)有疾病進(jìn)展的初步證據(jù)，基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用本品治療，直至證實(shí)疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。特殊人群肝功能不全適用于非肝細(xì)胞癌患者：輕度肝功能不全患者無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整，中度或重度肝功能不全患者不推薦使用，沒(méi)有對(duì)重度肝功能異?；颊哌M(jìn)行本品的相關(guān)研究。適用于肝細(xì)胞癌患者：輕度、中度肝功能不全患者無(wú)需調(diào)整劑量，沒(méi)有對(duì)重度肝功能異?；颊哌M(jìn)行本品的相關(guān)研究。腎功能不全目前本品尚無(wú)針對(duì)中重度腎功能不全患者的研究數(shù)據(jù)，中度或重度腎功能不全患者不推薦使用。輕度腎功能不全患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品，如需使用，無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。兒童人群本品在18歲以下兒童和青少年人群中應(yīng)用的安全性和有效性尚不明確。老年人群本品目前在＞65歲的老年患者中應(yīng)用數(shù)據(jù)有限，建議在醫(yī)生的指導(dǎo)下慎用，如需使用，無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。給藥方法本品應(yīng)由專業(yè)衛(wèi)生人員進(jìn)行給藥操作，采用無(wú)菌技術(shù)進(jìn)行復(fù)溶和稀釋。輸注宜在30-60分鐘內(nèi)完成。本品不得采用靜脈內(nèi)推注或快速靜脈注射給藥。使用、處理與處置的特別說(shuō)明:本品不含防腐劑，配制時(shí)應(yīng)注意采用無(wú)菌操作。每瓶注射用卡瑞利珠單抗應(yīng)采用5mL滅菌注射用水復(fù)溶，復(fù)溶時(shí)應(yīng)避免直接將滅菌注射用水滴撒于藥粉表面，而應(yīng)將其沿瓶壁緩慢加入，并緩慢渦旋使其溶解，靜置至泡沫消退，切勿劇烈震蕩西林瓶。復(fù)溶后藥液應(yīng)為無(wú)色或微黃色液體。如觀察到可見(jiàn)顆粒，應(yīng)丟棄藥瓶。抽取5mL復(fù)溶后藥液轉(zhuǎn)移到含有100mL葡萄糖注射液（5%）或氯化鈉注射液（0.9%）的輸液袋中，并經(jīng)由內(nèi)置或外加一個(gè)無(wú)菌、無(wú)熱原、低蛋白結(jié)合的0.2μm過(guò)濾器的輸液管進(jìn)行靜脈輸注。本品從冰箱取出后應(yīng)立即復(fù)溶和稀釋。稀釋后藥液在室溫條件下，貯存不超過(guò)6小時(shí)（包含輸注時(shí)間）；在冷藏（2-8℃）條件下，貯存不超過(guò)24小時(shí)。如稀釋后藥液在冷藏條件下貯存，使用前應(yīng)恢復(fù)至室溫。本品不得由同一輸液器與其他藥物同時(shí)給藥。本品僅供一次性使用，單次使用后剩余的藥物必須丟棄。

最多發(fā)生的不良反應(yīng)是胃腸道功能紊亂。詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。

對(duì)本說(shuō)明書(shū)【成份】項(xiàng)下的活性成份和輔料過(guò)敏反應(yīng)的患者禁用。

孕婦及哺乳期婦女用藥：對(duì)妊娠期婦女使用該藥尚未進(jìn)行研究。在用大鼠和兔所進(jìn)行的臨床前研究中，給藥150mg/m2曾有致畸和/或胎兒毒性的報(bào)道。因此替莫唑胺不應(yīng)常規(guī)用于妊娠期婦女，如果妊娠期內(nèi)必須使用該藥，應(yīng)將可能對(duì)胎兒造成的潛在風(fēng)險(xiǎn)告知病人。對(duì)于可能懷孕的婦女，應(yīng)勸阻其在接受替莫唑胺治療或在終止替莫唑胺治療后6個(gè)月內(nèi)懷孕。替莫唑胺是否可經(jīng)母乳分泌尚不可知，因此替莫唑胺膠囊不應(yīng)用于哺乳期婦女。兒童用藥：尚無(wú)3歲以下多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患兒使用該藥的臨床經(jīng)驗(yàn)；對(duì)于3歲以上膠質(zhì)瘤兒童患者，使用該藥的臨床經(jīng)驗(yàn)有限。老年用藥：與年輕患者相比，老年患者（＞70歲）中性粒細(xì)胞減少及血小板減少的可能性較大。

兒童注意事項(xiàng)： 尚未確立卡瑞利珠單抗在18歲以下兒童和青少年中的安全性與療效。 妊娠與哺乳期注意事項(xiàng)： 妊娠期尚無(wú)妊娠女性使用本品的數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究已顯示PD-1阻斷性抗體具有胚胎胎兒毒性（參見(jiàn)【藥理毒理】）。已知IgG可通過(guò)胎盤(pán)屏障，作為一種IgG4，本品可能會(huì)從母體擴(kuò)散至發(fā)育中的胎兒。除非臨床獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，不建議在妊娠期間使用本品治療。哺乳期目前尚不清楚本品是否會(huì)經(jīng)人乳分泌，以及本品對(duì)母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒及母乳產(chǎn)量的影響。由于人IgG會(huì)分泌到母乳中，本品對(duì)母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒可能存在潛在的風(fēng)險(xiǎn)，故建議哺乳期婦女在接受本品治療期間及末次給藥后至少2個(gè)月內(nèi)停止哺乳。避孕育齡女性在接受本品治療期間，以及最后一次用藥后2個(gè)月內(nèi)釆取有效避孕措施。生育力尚未進(jìn)行卡瑞利珠單抗對(duì)兩性生育力的研究，故本品對(duì)男性和女性生育力的影響不詳。 老人注意事項(xiàng)： 本品目前臨床試驗(yàn)中＞65歲老年患者占所有患者數(shù)的13.6%。在1116例接受卡瑞利珠單抗單藥治療的患者中，＞65歲老年患者占所有患者數(shù)的13.2%0老年患者與非老年患者所有級(jí)別的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為94.6%和94.0%,其中3級(jí)及以上的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為29.9%和29.4%,導(dǎo)致暫停給藥的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為11.6%和15.4%,導(dǎo)致永久停藥的不良反應(yīng)為4.8%和5.7%。在205例接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉗治療的患者中，＞65歲老年患者占所有患者數(shù)的16.1%。老年患者與非老年患者所有級(jí)別的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為100.0%和99.4%，其中3級(jí)及以上的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為81.8%和66.3%，導(dǎo)致暫停給藥的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為42.4%和37.2%，導(dǎo)致永久停藥的不良反應(yīng)為15.2%和13.4%。臨床研究中沒(méi)有對(duì)老年患者進(jìn)行特殊劑量調(diào)整。由于目前臨床試驗(yàn)中老年患者人數(shù)有限，建議老年患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用，如需使用，無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。

本品用于治療：新診斷的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，開(kāi)始先與放療聯(lián)合治療，隨后作為輔助治療。常規(guī)治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或間變性星形細(xì)胞瘤。

1.本品用于至少經(jīng)過(guò)二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者的治療。本適應(yīng)癥是基于一項(xiàng)單臂臨床試驗(yàn)的客觀緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在計(jì)劃開(kāi)展中的確證性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)?zāi)芊褡C實(shí)卡瑞利珠單抗治療相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療的顯著臨床獲益。2.本品用于既往接受過(guò)索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期肝細(xì)胞癌患者的治療。本適應(yīng)癥是基于一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)的客觀緩解率和總生存期結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在計(jì)劃開(kāi)展中的確證性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)?zāi)芊褡C實(shí)卡瑞利珠單抗治療相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療的顯著臨床獲益。3.本品聯(lián)合培美曲塞和卡鉑適用于表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的、不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線治療。4.本品用于既往接受過(guò)一線化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者的治療。

藥理作用T細(xì)胞表達(dá)的PD-1受體與其配體PD-L1和PD-L2結(jié)合，可以抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子生成。部分腫瘤細(xì)胞的PD-1配體上調(diào)，通過(guò)這個(gè)通路信號(hào)傳導(dǎo)可抑制激活的T細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫監(jiān)視。注射用卡瑞利珠單抗是一種人類免疫球蛋白G4(IgG4)單克隆抗體(HuMAb),可與PD-1受體結(jié)合，阻斷其與PD-L1和PD-L2之間的相互作用，阻斷PD-1通路介導(dǎo)的免疫抑制反應(yīng)，包括抗腫瘤免疫反應(yīng)。在同源小鼠腫瘤模型中，阻斷PD-1活性可抑制腫瘤生長(zhǎng)?？ㄈ鹄閱慰乖谂R床研究中可見(jiàn)皮膚毛細(xì)血管增生，但機(jī)制尚不清楚。非臨床研究顯示，卡瑞利珠單抗與人VEGFR2雖然具有弱結(jié)合，KD為714nM；卡瑞利珠單抗與藥理作用靶點(diǎn)人PD-1結(jié)合的KD為3.31nM。毒性研究遺傳毒性：尚未開(kāi)展卡瑞利珠單抗遺傳毒性研究。生殖毒性：尚未開(kāi)展卡瑞利珠單抗生殖毒性研究。食蟹猴1個(gè)月和3個(gè)月重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，卡瑞利珠單抗對(duì)雄性和雌性生殖器官未見(jiàn)明顯影響，但研究中的大部分動(dòng)物尚未性成熟。通過(guò)保持母體對(duì)胎仔的免疫耐受來(lái)維持妊娠是PD-1/PD-L1通路的主要功能之一。阻斷妊娠嚙齒類動(dòng)物模型的PD-L1信號(hào)通路可破壞母體對(duì)胎仔的耐受性，導(dǎo)致胎仔丟失增加。妊娠期間給予卡瑞利珠單抗有潛在的風(fēng)險(xiǎn)，包括流產(chǎn)或死胎的比例増加?；诳ㄈ鹄閱慰沟淖饔脵C(jī)制，胎仔暴露于卡瑞利珠單抗可增加發(fā)生免疫介導(dǎo)紊亂或改變正常免疫應(yīng)答的風(fēng)險(xiǎn)。致癌性：尚未開(kāi)展卡瑞利珠單抗致癌性研究。其他毒性：文獻(xiàn)資料顯示，在動(dòng)物模型中，抑制PD-1信號(hào)通路可增加一些感染的嚴(yán)重程度和增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。與野生型小鼠相比，感染結(jié)核分枝桿菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明顯降低，這與PD-I基因敲除小鼠體內(nèi)細(xì)菌增殖和炎癥反應(yīng)增加有關(guān)。PD-1基因敲除小鼠感染腦膜炎病毒后存活率同樣降低。

在一項(xiàng)治療時(shí)間延長(zhǎng)到42天的小規(guī)模試驗(yàn)中，接受本品和放療合并治療的患者是卡氏肺囊蟲(chóng)性肺炎的高危者。因此對(duì)于接受42天（最多為49天）合并治療的全部患者需要預(yù)防卡氏肺囊蟲(chóng)性肺炎發(fā)生。 在較長(zhǎng)期的給藥方案治療期間，接受替莫唑胺治療期間卡氏肺囊蟲(chóng)性肺炎發(fā)生率可能較高。不管何種治療方案，都應(yīng)密切觀察替莫唑胺治療的全部患者（特別是接受類固醇治療患者）發(fā)生卡氏肺囊蟲(chóng)性肺炎的可能性。 止吐治療：惡心和嘔吐常與本品相關(guān)，服用本品前后可使用止吐藥。指導(dǎo)原則為： 新診斷多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的患者： 1.在開(kāi)始接受替莫唑胺合并治療前，建議采用止吐藥預(yù)防， 2.在輔助治療期間，極力建議采用止吐藥預(yù)防。 神經(jīng)膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展的患者：在以前治療周期中出現(xiàn)過(guò)重度（3或4級(jí)）嘔吐的患者需要止吐藥治療。 男性患者：服用替莫唑胺的男性患者應(yīng)采取有效的避孕措施。替莫唑胺具有遺傳毒性，因此在治療過(guò)程及治療結(jié)束后6個(gè)月之內(nèi)，男性應(yīng)避孕。由于接受替莫唑胺治療有導(dǎo)致不可逆不育的可能，在接受該治療之前應(yīng)冰凍保存精子。 肝腎功能損害者：肝功能正常的病人與肝功能輕中度異常的病人藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果相似；嚴(yán)重肝功能異常(Child'sClassI

1. 應(yīng)在專業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)下使用；2. 過(guò)敏體質(zhì)者慎用；3. 孕婦及哺乳期婦女慎用；4. 定期監(jiān)測(cè)肝腎功能；5. 出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)應(yīng)立即停藥并就醫(yī)。