抗腫瘤藥物的給藥途徑有哪些 多途徑改進(jìn)抗腫瘤藥物輸送

由于其組織性差，血管網(wǎng)絡(luò)效率低，許多腫瘤的營養(yǎng)和氧氣供應(yīng)不足。這導(dǎo)致腫瘤某些部位氧水平低甚至極低(缺氧)，對放化療有抵抗力。缺氧細(xì)胞抗化療的主要原因之一是它們遠(yuǎn)離血管，許多抗癌藥物難以實現(xiàn)。

此外，如果藥物血管外的輸送途徑受阻，即使是離血管不遠(yuǎn)的腫瘤細(xì)胞也可能在化療期間幸免于難。顯然，這些現(xiàn)象會對腫瘤治療的預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響。最近，新西蘭奧克蘭大學(xué)和加拿大多倫多化學(xué)新技術(shù)開發(fā)公司的研究人員FrederikBPruijn與RobertSDeWitte聯(lián)合在"發(fā)現(xiàn)當(dāng)代藥物"(CurrentDrugDisco-very)本雜志撰文介紹了改善腫瘤藥物輸送實用途徑的研究進(jìn)展。他們指出，通常很難確定腫瘤組織中的藥物濃度，特別是在小規(guī)模和分析（腫瘤血管之間的距離大多為100~150微米），因此有必要開發(fā)和改進(jìn)抗腫瘤藥物輸送的理論和實驗?zāi)Ｐ?。?gòu)建多細(xì)胞層模型多細(xì)胞層(MCL)模型是模擬血管外腫瘤區(qū)室試管內(nèi)實驗?zāi)Ｐ汀?/p>

MCLs為了達(dá)到組織樣細(xì)胞的密度，腫瘤細(xì)胞生長在涂有膠原質(zhì)的特氟隆支撐膜上。這些結(jié)構(gòu)依賴于生長條件，擴散有限，最終表現(xiàn)出類似于真實腫瘤的中央組織缺氧甚至壞死。許多人類癌細(xì)胞被用作癌細(xì)胞MCLs異種移植物在實驗鼠體內(nèi)生長良好?？赏ㄟ^測定彌散室中藥物濃度來獲得MCL的彌散系數(shù)(DMCL)。為此，研究人員需要通過組織學(xué)(冷凍或石蠟切片)、流量標(biāo)記和電阻抗光譜進(jìn)行檢測MCL的厚度。

常用于確定電阻抗光譜Caco-2單層完整性(透上皮電阻抗TEER表示)。然而，許多人類癌細(xì)胞株分化不良，無法形成致密連接，因此TEER低。應(yīng)用流量標(biāo)記(如14)C尿素或3H確定甘露醇)MCL另一種簡單的方法是厚度和流量實驗的完整性。流量標(biāo)記的彌散只需要MCL一次性校準(zhǔn)厚度(如組織學(xué)測定等直接方法)，獲得標(biāo)記的彌散系數(shù)。在隨后的流量實驗中，可以從流量標(biāo)記的彌散逆向獲得MCL的厚度值。結(jié)合藥動學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)在模型中，已知(或預(yù)期)的血漿通過測定這種彌散參數(shù)PK可建立腫瘤內(nèi)空間分析的藥物濃度PK模型。

如果還知道PD(即腫瘤細(xì)胞殺傷)中藥濃度與時間的關(guān)系，可以結(jié)合起來PK/PD在模型中，預(yù)測系統(tǒng)會殺死腫瘤中的細(xì)胞。在這種模型中，組織彌散系數(shù)(直接來自DMCL)成為至關(guān)重要的參數(shù)。開展腫瘤滲透基礎(chǔ)研究MCLs中的Caco-單層相似，藥物彌散有兩種方式：

透細(xì)胞和旁細(xì)胞。透細(xì)胞適用于可以通過細(xì)胞膜的藥物。相反，不易通過細(xì)胞膜的藥物只能通過旁細(xì)胞在細(xì)胞之間擴散。一般來說，由于容易進(jìn)入的表面積較大，經(jīng)透細(xì)胞途徑的擴散速度相當(dāng)快，而旁細(xì)胞途徑可能更曲折，因此擴散路線較長。從藥物設(shè)計和開發(fā)的角度來看，知道哪些化合物可以通過哪種方式和范圍來擴散是很重要的。換句話說，人們必須知道化學(xué)結(jié)構(gòu)和DMCL關(guān)系，以及DMCL與化合物分子量、疏水性(親油性)和氫結(jié)合力的復(fù)雜關(guān)系。在上述理化參數(shù)中，分子量和氫結(jié)合力可能與化學(xué)結(jié)構(gòu)直接相關(guān)。但中性化合物藥物的親油性通常用辛醇描述:水分隔系數(shù)(P)或logP。

對于電解質(zhì)，更適合考慮logD(7.4)考慮中性和一切pH=7.4分布系數(shù)的離子形式區(qū)分。研究人員可以同時考慮酸、堿和中性。logP很容易用實驗方法來確定，logD(7.4)從結(jié)構(gòu)上計算(預(yù)測)可以使用多種操作規(guī)則。顯然，化學(xué)合成前的性能計算，logD(7.4)計算機的確定性遠(yuǎn)優(yōu)于實驗方法，因此化學(xué)結(jié)構(gòu)的設(shè)計可能會發(fā)生特殊變化。因此，精確計算也可以使用logD該軟件直接預(yù)測化合物結(jié)構(gòu)DMCL。根據(jù)許多已知抗腫瘤藥物的計算值，可分為logDMCL低值組和高值組。從每組中可以看出，每個分子物理參數(shù)的獲得值發(fā)生了很大的變化。

然而，如果評估其隨后的簡單表達(dá)，化合物可以可靠地分為高腫瘤滲透性和低腫瘤滲透性。需要注意的是，上述因素僅與游離(未結(jié)合)藥物在給定血漿(游離)藥物濃度時被動擴散到腫瘤組織有關(guān)。顯然，所討論的分子物理特性在不同的血漿水平中也起著至關(guān)重要的作用。對于口服劑型，其尺寸、含量、親脂性和氫的結(jié)合特性在溶解性、滲透性和血漿蛋白的結(jié)合中起著重要作用，可能對第一次清除酶和/或運輸?shù)牡孜锾禺愋援a(chǎn)生重要影響。常見的經(jīng)驗是，親脂性對這些終點有相反的影響：它改善滲透性（在一定程度上），提高腫瘤滲透性，但阻礙溶解性，增加蛋白質(zhì)結(jié)合。

此外，許多抗癌藥物也在血管外腫瘤區(qū)域代謝，顯示組織結(jié)合和螯合作用，并可作為特殊運輸?shù)幕A(chǔ)。因此，已經(jīng)確定和描述的人類細(xì)胞株的過程可以在實驗室中進(jìn)行廣泛的識別和定量檢測。為了達(dá)到適當(dāng)?shù)难帩舛?，先?dǎo)化合物優(yōu)化計劃不僅要注意這些因素，還要注意這些因素DMCL為了提高腫瘤細(xì)胞的功效，減少這些制劑對健康正常細(xì)胞的損傷。例如，雷替曲塞(raltitrexed)是一種低logD(7.4)許多葉酸類似物給予體、受體和聚合物量。根據(jù)上述探索方案，將低分類化合物轉(zhuǎn)化為高分類化合物的唯一途徑是去除兩個羧酸基，修改后的化合物不再屬于葉酸類似物。提高抗腫瘤藥物輸送效率模型的應(yīng)用，可促進(jìn)先導(dǎo)化合物鑒定：

這樣，如果先導(dǎo)化合物不能接近釋放"高分"物理特性和適當(dāng)?shù)男Ч赡懿缓线m；可以優(yōu)化先導(dǎo)化合物：早期實驗包括logDMCL支持系統(tǒng)，對于項目組協(xié)同優(yōu)化藥物動力學(xué)(即血液水平)和腫瘤滲透性至關(guān)重要；如果母體化合物在試管中表現(xiàn)出活性，可以進(jìn)行靶向選擇logDMCL具有相征相同，可能很難開發(fā)具有高腫瘤滲透性的候選藥物。