HER3靶點遞交臨床試驗申請 HER3對癌細(xì)胞有何作用?
相關(guān)企業(yè): 四川百利藥業(yè)有限責(zé)任公司4月20日,CDE官網(wǎng)顯示,第一三共HER3ADC新藥U3-1402新提交臨床試驗申請。2021年5月,該藥首次在中國申報臨床,2021年11月啟動了臨床試驗申請。II期臨床,針對EGFR突變NSCLC。
U3-1402項目詳情
HER3是HER酪氨酸激酶家族的成員之一在各種癌癥中都有表表現(xiàn)在結(jié)直腸癌、胃癌、頭頸鱗狀癌、乳腺癌、肺癌等。HER3過表達(dá)與NSCLC癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移與患者存活率的降低有關(guān),因此有望成為晚期和轉(zhuǎn)移性NSCLC新的治療方法。
U3-1402(DaiichiSankyo)一種抗體偶聯(lián)藥物正在研究中。抗體部分為HER3單抗patritumab(U3-1287),通過linker共價偶聯(lián)拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑依喜替康(exatecan,MAAA-1181a),每個抗體都有8個依喜替康。通過與癌細(xì)胞表面的表面相連。HER3結(jié)合,U3-1402被吞入細(xì)胞釋放出依喜替康,進(jìn)而發(fā)揮細(xì)胞毒作用,殺死癌細(xì)胞。
抗體部分Patritumab是U3pharma與安進(jìn)聯(lián)合開發(fā)的靶向HER3單抗,2008年第一三共收購U3pharma,在研究中獲得的patritumab及相關(guān)知識產(chǎn)權(quán);2016年,由于臨床數(shù)據(jù)不佳,第一三共終止Patritumab用于治療NSCLC研發(fā),但是ADC技術(shù)的出現(xiàn)使這種單抗煥發(fā)出新的活力,第一和第三共將其發(fā)展成為ADC藥物,得到了U3-1402。
目前,U3-1402在國外進(jìn)展到兩期臨床,在各大醫(yī)學(xué)會議上公布了8條數(shù)據(jù)。2021年,ASCO會議上,第一期和第三期更新了一期臨床試驗(NCT03260491)最新數(shù)據(jù)。
截至2020年9月24日,本次一期臨床試驗共入組57例NSCLC病人。這些病人以前都接受過。EGFR-TKI治療,86%奧希替尼,91%含鉑化療,40%免疫治療,中位治療線數(shù)為4。其中包括27例腦轉(zhuǎn)移。
結(jié)果顯示,BICR客觀緩解率的評價(ORR)39%的疾病控制率(DCR)中位緩解持續(xù)時間72%(mDoR)為6.9個月,中位無進(jìn)展生存期(mPFS)為8.兩個月。值得注意的是,44例之前接受過奧希替尼和含鉑化療的患者(圖中)OSI療效數(shù)據(jù)與其他患者相似。
在不同的機制中EGFR-TKI耐藥患者中,U3-1402觀察到腫瘤的部分緩解,包括EGFRC797S突變,MET基因擴(kuò)增,HER2突變,BRAF整合等。耐藥機制為耐藥機制。EGFR患者,ORR達(dá)到47%;非EGFR/MET通路(包括KRAS,BRAF,ALK等)耐藥患者,ORR達(dá)到45%。U3-1402還顯示了腦轉(zhuǎn)移患者的活動,在腦轉(zhuǎn)移患者中ORR為32%,DCR為80%,mPFS為8.2個月,療效與無腦轉(zhuǎn)移患者相似。
值得注意的是,第一三共指出,HER表達(dá)穩(wěn)定,不受TKI治療線數(shù)和時間的影響,因此,U3-1402對不同的耐藥機制都有療效,可能會使更廣泛的患者受益。而且,無論如何,無論如何,HER表達(dá)高低,均有緩解病例。
基于一期臨床臨床的積極數(shù)據(jù),第一階段和第三階段已經(jīng)啟動了第二階段臨床的關(guān)鍵數(shù)據(jù)HERTHENA-Lung預(yù)計2022年完成01研究。NSCLC之外,U3-1402也用于發(fā)展結(jié)直腸癌(CRC)乳腺癌適應(yīng)癥詳見下圖:
目前國內(nèi)布局HER3目標(biāo)企業(yè)很少,除第一三共外,國內(nèi)目標(biāo)企業(yè),HER3.項目較多的企業(yè)為百利藥業(yè),該公司同時有一家EGFR/HER3雙抗SI-B001和EGFR/HER3雙特異性ADCBL-B01D1、前者處于最高位置II在開發(fā)階段,我們剛剛開始與奧希替尼聯(lián)用EGFR突變NSCLC的II/III期臨床;后者還在I期間開發(fā)階段。