TIGIT抑制劑治療小細(xì)胞肺癌受挫？TIGIT有何生物學(xué)作用？

TIGIT生物作用

TIGIT的全稱是T細(xì)胞免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)蛋白（TCGIT的全稱是TCGIT）。它是多種T細(xì)胞表面表達(dá)的抑制性受體。T細(xì)胞表面表達(dá)的多種不同的激活性受體和抑制性受體往往是兩對對的，微調(diào)T細(xì)胞的活性。TIGIT和激活性受體CD26是一對，其共同配體是PVR（CD155）。TIGIT通過與CD226的競爭和PVR的組合來抑制CD226的激活。TIGIT在多種癌癥類型的腫瘤浸潤T細(xì)胞中高度表達(dá)。

雖然TIGIT抑制劑作為一種單一的藥物治療方法，在實(shí)驗(yàn)中沒有顯著的抗癌活動，但現(xiàn)有的研究表明，它可以產(chǎn)生協(xié)同作用，同時阻止PD-1和TIGIT信號通道，從而增強(qiáng)CD8陽性T細(xì)胞在腫瘤中的抗癌活動。

可以提高CD8陽性T細(xì)胞活性同時阻斷TIGIT和PD-1信號通路

此外，通過TIGIT介導(dǎo)來調(diào)節(jié)T細(xì)胞表達(dá)的信號通路可以提高免疫抑制活性。從另一個角度來看，阻斷PD-1和TIGIT信號通路的同時，可能會削弱免疫抑制功能，增強(qiáng)抗癌免疫活性。

在這些理論基礎(chǔ)上，許多公司已經(jīng)開發(fā)出針對TIGIT的有針對性的免疫治療，并在臨床試驗(yàn)中將其與免疫檢查點(diǎn)的抑制劑結(jié)合起來治療不同類型癌癥的療效。

結(jié)合治療TIGIT抑制劑的臨床表現(xiàn)

evalaluate的文章指出，用于治療ES-SCLC的用于tragolumab的3期臨床試驗(yàn)是羅氏綜合延伸的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)之一。然而，在這3期臨床試驗(yàn)啟動之前，在早期臨床試驗(yàn)中沒有任何治療es-sclc患者的有效數(shù)據(jù)。

而在其他癌型的癌癥中，tiragolumab與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用，獲得了積極的早期臨床試驗(yàn)結(jié)果。如tiragolumab與抗PD-L1抗體阿替利珠單抗聯(lián)用，在一線治療PD-L1陽性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的二期臨床試驗(yàn)中獲得積極的結(jié)果。在2.5年的中位隨訪中，tiragolumab/阿替利珠單抗聯(lián)合治療阿替利珠單抗死亡的風(fēng)險比阿替利珠單抗聯(lián)合治療降低了38%。

在PD-L1高表達(dá)(TPS)≥50%的患者中，特朗格瑪烏/阿替利珠單抗組合降低了患者病情進(jìn)展或死亡的71%。目前，這種組合治療PD-L1高表達(dá)NSCLC患者的3期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)將于今年晚些時候結(jié)果。

在治療NSCLC患者的早期臨床試驗(yàn)中，默沙東(MSD)公司開發(fā)的抗TIGIT抗體vibostolimab與抗PD-1抗體聯(lián)合使用也取得了積極的結(jié)果。該公司正計(jì)劃進(jìn)行后期臨床試驗(yàn)，以測試這種組合在各種癌癥類型中的效果。

ArcusBiosciences公司在治療NSCLC的早期臨床試驗(yàn)中與抗PD-1抗體zimberilimab開發(fā)的抗TIGIT單克隆抗體domvalival和AB308聯(lián)合使用，顯示出與ziberilimab單克隆抗體domalimab相比的差異化療效。吉利德科學(xué)最近與ArcusBioscinces公司達(dá)成了7.25億美元的合作，并獲得了這兩種抗TIGIT的研究和開發(fā)權(quán)。

研發(fā)TIGIT靶向治療管道。

根據(jù)clinicaltrials.gov的信息，目前臨床試驗(yàn)中有10多種針對性TIGIT的抗體T的抗體治療，不僅包括單克隆抗體，還包括雙特異性抗體。治療的癌癥不僅包括多種實(shí)體腫瘤，還包括血液惡性腫瘤，如多發(fā)性骨髓瘤。

在抗PD-1.PD-L1和CTLA-4抑制劑獲批后，是免疫治療領(lǐng)域的重要研發(fā)方向之一，開發(fā)下一代免疫檢查點(diǎn)抑制劑，進(jìn)一步提高了癌癥免疫治療的作用和應(yīng)用范圍。最近，百世美施貴寶的抗LAG-3抗體relatlimab獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，成為過去10年批準(zhǔn)的首個創(chuàng)新癌癥免疫治療新免疫檢查點(diǎn)蛋白。TIG也是新一代免疫檢查點(diǎn)中最有希望的目標(biāo)之一。雖然我們在ES-SC的治療方面遇到了挫折，但我們期待它在治療其他類型的癌癥方面有潛力。