國(guó)內(nèi)首款ROR1 ADC出爐！ROR1 ADC究竟有什么作用？

3月3日，CDE官方網(wǎng)站顯示，基石藥物注射使用的CS5001臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已被接受。這是一種潛在的全球最佳抗體偶聯(lián)藥物（ADC），靶向酪氨酸激酶樣孤兒受體1（ROR1）。它也是中國(guó)第一種ROR1ADC藥物。它已于今年1月獲得FDA臨床批準(zhǔn)。

CS5001最初由LegoChembiosces（LCB）開(kāi)發(fā)。2020年10月，基石制藥引進(jìn)了CS5001（韓國(guó)除外）的全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)利益，總交易額為3.63億美元（預(yù)付款1000萬(wàn)美元+里程3.53億美元）。

ROR1是一種典型的腫瘤胚胎蛋白，在成人組織中具有低表達(dá)或不表達(dá)，而在各種腫瘤(各種白血病、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、肺癌和卵巢癌)中具有較高的表巢癌)，是一種非常有潛力的ADC靶點(diǎn)。CS5001是一種針對(duì)ROR1的ADC，它具有許多不同的特性，包括一種獨(dú)特的位點(diǎn)特異性偶聯(lián)，以及一種可選的腫瘤切割連接器和預(yù)科藥物技術(shù)。

CS5001技術(shù)，CS5001結(jié)合了獨(dú)特的β-葡萄糖苷酸連接子和吡咯并苯二氮卓類(lèi)(PBD)前毒素二聚體。連接子和前毒素可以通過(guò)β-葡萄糖醛酸酶切割，這種酶體可以在許多癌細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)。

當(dāng)CS5001被腫瘤細(xì)胞吞咽時(shí)，溶酶β-葡萄糖醛酸酶會(huì)切開(kāi)連接子，釋放PBD前毒素，然后激活PBD前毒素并殺死腫瘤細(xì)胞。與傳統(tǒng)PBD負(fù)荷相關(guān)的毒性問(wèn)題有效地減少了這種連接子加前毒素的雙控機(jī)制，并獲得了更大的安全窗口。

CS5001已被證明在幾種臨床前癌癥模型中具有完全的腫瘤抑制作用，并表現(xiàn)出良好的血清半衰期和藥代動(dòng)力學(xué)特性。這些將轉(zhuǎn)化為廣泛的治療指標(biāo)，用于各種實(shí)體和血液惡性腫瘤。此外，CS5001使用定向偶聯(lián)技術(shù)獲得準(zhǔn)確的藥物抗體比（DAR），以實(shí)現(xiàn)平均生產(chǎn)和大規(guī)模生產(chǎn)。

目前，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)11種ADC藥物（如下圖所示）。奧加伊妥珠單抗（Besponsa）、恩美曲妥珠單抗（Kadcyla）、維布托昔單抗（Adcetris）和榮昌生物維迪西妥單抗（艾迪西西，僅在中國(guó)上市）也在中國(guó)推出了四種ADC藥物。

對(duì)于ROR1靶點(diǎn)，百利藥業(yè)宣布PD-L1/4-1BB/CD3/ROR1四大抗體，這是中國(guó)第一種新型ROR1靶向藥物；今年1月13日，默沙東的Zilovertamabvedotin（MK-2140）也在中國(guó)獲得臨床批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)性或難治性大型彌漫性B細(xì)胞淋巴瘤。