“雙康”引領(lǐng)的雙抗大戰(zhàn)？ 雙抗江湖早已劍拔弩張

雙康(康方生物，康寧杰瑞)是中國(guó)最早開(kāi)發(fā)雙抗的超級(jí)聯(lián)賽。它可以被視為一個(gè)領(lǐng)導(dǎo)者，無(wú)論是目標(biāo)的選擇還是管道的豐富。

2021年，作為康方生物和康寧杰瑞的商業(yè)化第一年，許多投資者和同行也特別關(guān)注其商業(yè)化能力的內(nèi)容。最近，雙康分別獲得了3.4億元和1.46億元的營(yíng)業(yè)收入，這真是令人震驚。

然而，雖然商業(yè)化在第一年取得了優(yōu)異的成績(jī)，但2021也是雙康的痛苦之年。在此期間，由于創(chuàng)新藥物的大幅回落，兩家公司的股價(jià)下跌了70%以上，而康方生物的市值不到150億港元，康寧杰瑞的市值不到80億港元。人們不禁感到驚訝的是，這是創(chuàng)新藥物估值泡沫破裂后的一個(gè)大錯(cuò)誤。擁有腐爛街頭仿制藥的國(guó)內(nèi)仿制藥企業(yè)市值不可比。

隨著中國(guó)第一次雙重抵抗獲得批準(zhǔn)的步伐的臨近，雙康估值回歸帶來(lái)的喜悅與此同時(shí)，由于追趕數(shù)百條雙重抵抗管道，雙重抵抗江湖再次充滿了殺戮的氣氛。

商業(yè)化由PD-1/L1開(kāi)啟。

如今，如果沒(méi)有PD-1/L1的Biotech研發(fā)管道，出門(mén)都會(huì)不好意思跟人打招呼。

康方生物PD-1安普利單抗是第一個(gè)選擇二線治療經(jīng)典霍奇金淋巴瘤的保守適應(yīng)癥；作為第一個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-L1，康寧杰瑞的恩沃利單抗首發(fā)適應(yīng)癥更為激進(jìn)。對(duì)于晚期成人實(shí)體瘤患者的治療，雖然審批過(guò)程有點(diǎn)曲折，但結(jié)果值得選擇不可切除或轉(zhuǎn)移的微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性(MSI-H)/錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷(DMMR)。

前者于2021年8月獲批上市，成為第五款國(guó)產(chǎn)PD-1；后者于2021年11月獲得批準(zhǔn)，是中國(guó)第一種國(guó)產(chǎn)PD-L1抑制劑，也是世界上第一種皮下注射PD-L1抑制劑。

雙康的步調(diào)在一系列發(fā)展戰(zhàn)略上出奇的一致。

在商業(yè)化戰(zhàn)略方面，康方生物和康寧杰瑞選擇了第一個(gè)商業(yè)PD-1/L1。一方面，他們不僅可以盡快搶占PD-1/L1內(nèi)卷的市場(chǎng)份額，還可以收回部分研發(fā)資金，為后續(xù)的重型產(chǎn)品輸血。

但與此同時(shí)，雙康并沒(méi)有像之前的PD-1四小龍(恒瑞、百濟(jì)、信達(dá)、君實(shí))那樣將商業(yè)化權(quán)緊緊握在手中，而是早早地將License-out與中國(guó)的商業(yè)化權(quán)相結(jié)合。

康方生物投入了正大天晴的懷抱。2019年8月，兩家合資企業(yè)正大天晴康方共同銷售PD-1安普利單抗；2021年12月，康方生物再次宣布，作為中國(guó)唯一派安普利單抗的銷售單位，全權(quán)負(fù)責(zé)正大天晴的銷售活動(dòng)。根據(jù)最新年度報(bào)告，在2021年，PD-1安普利單抗的銷售收入為2.12億元。

PD-1第一年的橫向銷售似乎是2.12億，無(wú)法與四小龍超過(guò)10億元的銷售額相比，但由于當(dāng)時(shí)市場(chǎng)還沒(méi)有完全開(kāi)發(fā)，所以幾乎沒(méi)有競(jìng)爭(zhēng)。當(dāng)康方生物PD-1上市時(shí)，市場(chǎng)上有大量的競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品。在環(huán)境下，它仍然可以在三個(gè)多月內(nèi)銷售超過(guò)2億美元，而無(wú)需進(jìn)入醫(yī)療保險(xiǎn)。這表明與正大天青合作銷售是一個(gè)明智的選擇。至少這種銷售能力是首屈一指的。

康寧杰瑞的License-out有點(diǎn)復(fù)雜。設(shè)計(jì)完成后，康寧杰瑞將恩沃利單克隆抗體的臨床和商業(yè)權(quán)出售給思想迪醫(yī)藥，思想迪醫(yī)藥將國(guó)內(nèi)商業(yè)權(quán)移交給先生制藥。根據(jù)協(xié)議，康寧杰瑞享有49%的稅前利潤(rùn)，而思想迪醫(yī)藥享有51%的稅前利潤(rùn)。先生制藥根據(jù)約定的費(fèi)率和經(jīng)銷商的采購(gòu)金額，按月收取服務(wù)費(fèi)。

這還沒(méi)有結(jié)束。2021年11月，康寧杰瑞與格力制藥子公司簽署了一份全球獨(dú)家發(fā)展協(xié)議，即恩沃利單抗治療大中華區(qū)以外的所有病毒性疾病，包括乙型肝炎。整個(gè)2021年，康寧杰瑞PD-L1恩沃利單抗收入僅為1160.8萬(wàn)元，原因是批準(zhǔn)較晚。

可以說(shuō)，康寧杰瑞幾乎把PD-L1皮下注射的價(jià)值壓得一干二凈。

毫無(wú)疑問(wèn)，雙康對(duì)PD-1/L1的態(tài)度并不是其核心產(chǎn)品，只有雙抗才是真愛(ài)。

進(jìn)軍國(guó)內(nèi)龍頭的雙抗

2022年可能是國(guó)產(chǎn)雙抗商業(yè)化的第一年。

2021年8月，康方生物宣布，國(guó)家美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已受理了用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的新藥上市申請(qǐng)，并獲得了國(guó)家美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局優(yōu)先考慮的全球首個(gè)新型腫瘤免疫治療新藥卡度尼利雙抗(PD-1/CTLA-4雙抗)。

因此，卡度尼利雙抗有望成為國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批上市的雙抗藥物。

與此同時(shí)，卡度尼利的雙重抗性不僅足夠快，而且具有臨床效果的優(yōu)勢(shì)。在2022年3月在美國(guó)舉行的婦科腫瘤學(xué)協(xié)會(huì)（SGO）年會(huì)上，卡度尼利單獨(dú)用于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌。二級(jí)和三級(jí)治療的臨床結(jié)果已經(jīng)公布，客觀緩解率（ORR）為33%。兩個(gè)月前，卡度尼利聯(lián)合化療的IB/II期臨床研究數(shù)據(jù)更好，客觀緩解率（ORR）達(dá)到65.9%。與上市PD-1單抗體的公開(kāi)數(shù)據(jù)相比，它顯示了更好的療效潛力。

來(lái)源：康方生物招股說(shuō)明書(shū)，卡度尼利的四聚體結(jié)構(gòu)。

巧合的是，康寧杰瑞的核心產(chǎn)品KN04和卡度尼利的雙抗體也是PD-L1與CTLA-4結(jié)合的雙抗體。唯一的區(qū)別是PD-1和PD-L1，它也有望成為世界上第一個(gè)PD-L1和CTLA-4的雙抗體，同時(shí)針對(duì)兩個(gè)經(jīng)臨床驗(yàn)證的免疫檢查點(diǎn)。

目前，KN046已經(jīng)在中國(guó)啟動(dòng)了四項(xiàng)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)，包括兩項(xiàng)NSCLC關(guān)鍵臨床試驗(yàn)、一項(xiàng)關(guān)鍵III期PDAC關(guān)鍵臨床試驗(yàn)和一項(xiàng)關(guān)鍵胸腺癌關(guān)鍵臨床試驗(yàn)。世界上大約有20項(xiàng)臨床試驗(yàn)，包括NSCLC、三陰乳腺癌、ESCC和胸腺癌等10多種腫瘤。這些臨床試驗(yàn)的結(jié)果最初表明KN046具有良好的安全性和顯著的療效。

當(dāng)然，康方生物和康寧杰瑞除了上述兩款當(dāng)家雙抗之外，在研究管道中還有自己的王牌雙抗下一梯隊(duì)。

通過(guò)EGFR-TKI藥物治療的III期臨床研究，包括PD-L-(1)陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌和EGFR-TKI藥物治療的非小細(xì)胞肺癌。

在治療HER2陽(yáng)性乳腺癌、胃癌/胃食管結(jié)合部以及與KN046聯(lián)合治療HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)中，康寧杰瑞的KN026(HER2雙抗)已進(jìn)入關(guān)鍵臨床試驗(yàn)。

綜上所述，從研發(fā)進(jìn)度和技術(shù)實(shí)力的角度來(lái)看，毫無(wú)疑問(wèn)，雙康的雙重抗性研發(fā)在中國(guó)處于領(lǐng)先地位，這是令人滿意的。然而，在快樂(lè)的同時(shí)，前景并不是一帆風(fēng)順的。最大的問(wèn)題是，雙重抗體的競(jìng)爭(zhēng)模式似乎比內(nèi)卷的PD-1更嚴(yán)重。

長(zhǎng)期以來(lái)，雙抗江湖劍拔弩張。

到目前為止，全球已經(jīng)批準(zhǔn)了五款雙抗，即卡妥索雙抗、BLINCYTO、艾美賽珠雙抗、Rybrevant和羅氏基因泰克。

在中國(guó)，目前只有兩款雙抗被批準(zhǔn)上市，羅氏艾美珠雙抗和安進(jìn)/百濟(jì)神州BLINCYT。在中國(guó)如此龐大的人口基礎(chǔ)下，市場(chǎng)空缺的程度不言而喻。

在這樣一個(gè)廣闊的市場(chǎng)背后，有一個(gè)非常擁擠的雙抗性研發(fā)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前中國(guó)約有80種雙抗性藥物處于臨床階段，其中一半的研究產(chǎn)品是PD-1/L1，其次是雙抗性經(jīng)典靶點(diǎn)CD3。

以TGF-β、CD47和CTLA-4為主，與PD-1/L1搭檔。

其中，PD-1/L1與TGF-β的結(jié)合是中國(guó)研究最多的雙抗體，共有9個(gè)PD-L1/TGF-β雙抗體或雙融合蛋白，2個(gè)PD-1/TGF-β雙抗體，3個(gè)包含PD-L1/TGF-β的三個(gè)抗體。

值得注意的是，2021年，默克正在研究的Bintrafuspalfa(PD-L1/TGF-β雙功能融合蛋白)遭遇了連續(xù)四次臨床試驗(yàn)失敗，給PD-1/L1和TGF-β的目標(biāo)組合蒙上了一層不確定的危險(xiǎn)。

事實(shí)上，康方生物和康寧杰瑞并沒(méi)有再次承諾雙抗軌道。根據(jù)最新年報(bào)，信達(dá)生物和百濟(jì)神州是中國(guó)雙抗布局最多的企業(yè)。目前，已有6款雙抗軌道進(jìn)入臨床。信達(dá)生物主要由PD-1/L1組合組成，百濟(jì)神州主要從安金License-in到大量CD3。

此外，在臨床階段，國(guó)內(nèi)有普米斯生物(4型)、友友(4型)、百利制藥(3型)、宜明昂科(3型)、齊魯制藥(3型)、康寧杰瑞(3型)、岸邁生物(3型)等3種雙抗品種的藥企。

據(jù)預(yù)測(cè)，在PD-1/L1銷售在中國(guó)實(shí)現(xiàn)爆炸性增長(zhǎng)的背景下，雙抗全球市場(chǎng)規(guī)模將在2025年超過(guò)500億元，雙抗藥的研發(fā)也呈現(xiàn)出競(jìng)爭(zhēng)的生動(dòng)景象。然而，就像PD-1/L1一樣，雙抗在真正開(kāi)始之前就出現(xiàn)了同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)的內(nèi)部范圍問(wèn)題，這也給了后來(lái)者一些警告。只有尋求產(chǎn)品差異化，他們才有機(jī)會(huì)趕上和超越前者。醫(yī)藥智能網(wǎng)絡(luò)將繼續(xù)關(guān)注。