腦缺血性疾病疾病病因
一、發(fā)病原因
造成腦缺血的病因是復(fù)雜的，歸納起來有以下幾類：
①顱內(nèi)、外動(dòng)脈狹窄或閉塞;
②腦動(dòng)脈栓塞;
③血流動(dòng)力學(xué)因素;
④血液學(xué)因素等。
1.腦動(dòng)脈狹窄或閉塞
大腦由兩側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈和椎動(dòng)脈供血，兩側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈供血占腦的總供血量的80%～90%，椎動(dòng)脈占10%～20%。當(dāng)其中一條動(dòng)脈發(fā)生足以影響血流量的狹窄或閉塞時(shí)，若是側(cè)支循環(huán)良好，可以不發(fā)生臨床缺血癥狀，如果側(cè)支循環(huán)不良，或有多條動(dòng)脈發(fā)生足以影響血流量的狹窄時(shí)，則會(huì)使局部或全腦的腦血流(CBF)減少，當(dāng)CBF減少到發(fā)生腦缺血的臨界水平[18～20ml/(100g·min)]以下時(shí)，就會(huì)產(chǎn)生腦缺血癥狀。
輕度的動(dòng)脈狹窄不至于影響其血流量，一般認(rèn)為必須縮窄至原有管腔橫斷面積的80%以上才足以使血流量減少。從腦血管造影片上無法測(cè)出其橫斷面積，只能測(cè)量其內(nèi)徑。動(dòng)脈內(nèi)徑狹窄超過其原有管徑的50%時(shí)，相當(dāng)于管腔面積縮窄75%，即可認(rèn)為是足以影響血流量的狹窄程度，也就是具有外科意義的狹窄。
多條腦動(dòng)脈狹窄或閉塞對(duì)腦血流的影響更大，因?yàn)榭赡苁谷X血流處于缺血的邊緣狀態(tài)[CBF為31ml/(100g·min)]，此時(shí)如有全身性血壓波動(dòng)，即可引發(fā)腦缺血。造成腦動(dòng)脈狹窄或閉塞的主要原因是動(dòng)脈粥樣硬化，而且絕大多數(shù)(93%)累及顱外段大動(dòng)脈和顱內(nèi)的中等動(dòng)脈，其中以頸動(dòng)脈和椎動(dòng)脈起始部受累的機(jī)會(huì)最多，而動(dòng)脈硬化則多累及腦內(nèi)小動(dòng)脈。
2.腦動(dòng)脈栓塞
動(dòng)脈粥樣硬化斑塊除可造成動(dòng)脈管腔狹窄以外，在斑塊上的潰瘍面上常附有血小板凝塊、附壁血栓和膽固醇碎片。這些附著物被血流沖刷脫落后形成栓子，被血流帶入顱內(nèi)動(dòng)脈，堵塞遠(yuǎn)側(cè)動(dòng)脈造成腦栓塞，使供血區(qū)缺血。
最常見的栓子來源是頸內(nèi)動(dòng)脈起始部的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，被認(rèn)為是引起短暫性腦缺血發(fā)作TIA最常見的原因。栓子可很快分裂成碎片后溶解，或向遠(yuǎn)側(cè)動(dòng)脈移動(dòng)。頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)的栓子有大多數(shù)(3/4)隨血液的主流進(jìn)入大腦中動(dòng)脈，引起相應(yīng)的臨床癥狀。
動(dòng)脈栓塞另一個(gè)主要原因是心源性栓子?；加酗L(fēng)濕性心瓣膜病、亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、先天性心臟病、人工瓣膜和心臟手術(shù)等形成的栓子隨血流進(jìn)入腦內(nèi)造成栓塞。少見的栓子如膿毒性栓子、脂肪栓子、空氣栓子等也可造成腦栓塞。
3.血流動(dòng)力學(xué)因素
短暫的低血壓可引發(fā)腦缺血，如果有腦血管的嚴(yán)重狹窄或多條腦動(dòng)脈狹窄，使腦血流處于少血狀態(tài)時(shí)，輕度的血壓降低即可引發(fā)腦缺血，例如心肌梗死、嚴(yán)重心律失常、休克、頸動(dòng)脈竇過敏、直立性低血壓、鎖骨下動(dòng)脈盜血綜合征等。
4.血液學(xué)因素
口服避孕藥物、妊娠、產(chǎn)婦、手術(shù)后和血小板增多癥引起的血液高凝狀態(tài);紅細(xì)胞增多癥、鐮狀細(xì)胞貧血、巨球蛋白血癥引起的黏稠度增高均可發(fā)生腦缺血。
二、發(fā)病機(jī)制
1.正常腦血流和腦缺血閾值
由于神經(jīng)元本身儲(chǔ)存的能量物質(zhì)ATP或ATP代謝底物很有限，大腦需要持續(xù)的腦血流來供應(yīng)葡萄糖和氧。正常腦血流值為每100g腦組織每分鐘45～60ml。當(dāng)腦血流下降時(shí)，腦組織通過自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制來調(diào)節(jié)血流，最大限度地減少腦缺血對(duì)神經(jīng)元的影響。
但當(dāng)CBF下降到一定閾值，腦自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制失代償，腦最低能量需求得不到滿足，則可引起腦功能性或器質(zhì)性改變。當(dāng)CBF≤20ml/(100g·min)時(shí)，引起神經(jīng)功能障礙和電生理變化，此為腦缺血閾值。當(dāng)CBF為15～18ml/(100g·min)時(shí)，神經(jīng)遞質(zhì)耗竭，突觸傳遞停止，電活動(dòng)消失，此為神經(jīng)元電活動(dòng)缺血閾值。如此時(shí)迅速恢復(fù)腦血流，可使腦功能恢復(fù)。但當(dāng)CBF進(jìn)一步下降至15ml/(100g·min)時(shí)，腦誘發(fā)電位可消失。CBF<10～12ml/(100g·min)時(shí)，ATP耗竭，離子穩(wěn)態(tài)破壞，膜磷脂降解，K 從神經(jīng)元釋放到細(xì)胞外，Ca2 大量進(jìn)入神經(jīng)元內(nèi)，引起后者鈣超載，伴膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)Na 、Cl-和水分異常增加，細(xì)胞破壞死亡，此為離子穩(wěn)態(tài)閾值。通常低于此閾值，腦損害為不可逆性。
但腦梗死的發(fā)生，除了與腦血流量有關(guān)外，還與腦缺血時(shí)間相關(guān)。在猴腦缺血模型中，如缺血時(shí)間為1～3h，則造成腦梗死的腦血流極限水平為10～12ml/(100g·min);如缺血為永久性，17～18ml/(100g·min)的腦血流就可引起腦梗死。
2.腦缺血半暗區(qū)
相對(duì)缺血核心區(qū)，在其周圍的腦組織缺血后，血供減少，但依靠腦側(cè)支循環(huán)，神經(jīng)元尚未發(fā)生不可逆死亡，在一定時(shí)限內(nèi)恢復(fù)血流，神經(jīng)元可恢復(fù)功能。雖然細(xì)胞電活動(dòng)消失，但仍維持細(xì)胞的離子穩(wěn)態(tài)。在解剖結(jié)構(gòu)上，嚴(yán)格區(qū)別半暗區(qū)較為困難，主要指通過藥物治療或恢復(fù)腦血流后能夠挽救的腦組織。但如果腦缺血進(jìn)一步發(fā)展，半暗區(qū)內(nèi)細(xì)胞可死亡。半暗區(qū)是腦缺血后病理生理的研究重點(diǎn)，也是腦缺血治療的核心部分。
3.腦缺血的病理生理變化
(1)能量障礙：
是腦缺血后主要的病理過程。腦組織完全缺血60s，即可引起高能物質(zhì)三磷腺苷(ATP)的耗竭，導(dǎo)致能量和蛋白質(zhì)合成障礙，使細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白缺乏。由于缺氧、無氧酵解加強(qiáng)，乳酸產(chǎn)生增多，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外酸中毒，離子膜泵功能障礙，細(xì)胞膜通透性增加，細(xì)胞內(nèi)外的離子梯度無法維持，K 外流，Na 內(nèi)流。細(xì)胞膜的去極化，又促使Ca2 內(nèi)流和谷氨酸釋放。伴隨Na 的內(nèi)流，水分開始在細(xì)胞內(nèi)積聚，引起細(xì)胞水腫，最終可導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
(2)興奮性神經(jīng)毒性作用：
缺血后細(xì)胞膜的異常去極化和大量Ca2 內(nèi)流可引起神經(jīng)遞質(zhì)的異常釋放，其中包括谷氨酸、多巴胺、γ-氨基丁酸(GABA)、乙酰膽堿和天冬氨酸等。這些物質(zhì)的合成和攝取再利用都需要能量物質(zhì)的供應(yīng)，腦缺血時(shí)能量供應(yīng)障礙，可使這些物質(zhì)積聚，產(chǎn)生毒性作用。谷氨酸是腦內(nèi)主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。目前認(rèn)為它與兩類受體結(jié)合，發(fā)揮作用。一類為趨離子性受體，如N-甲醛-D-天冬氨酸(NMDA)、氨基-3-羥基-5-甲基-4-異吡咯丙酸(AMPA)等，激活此類受體可影響離子的跨膜運(yùn)動(dòng);另一類為趨代謝性受體，不影響離子通道的功能。當(dāng)谷氨酸與NMDA、AMPA等受體結(jié)合，使離子通道開放，Ca2 大量?jī)?nèi)流，并通過Ca2 發(fā)揮細(xì)胞毒性作用。所以谷氨酸受體較多的細(xì)胞如海馬的CA1細(xì)胞和小腦的浦金野細(xì)胞易受缺血損害。采用谷氨酸受體拮抗藥，可以減輕腦缺血后的梗死體積，改善缺血半暗區(qū)的損害，證明以谷氨酸為代表的興奮性神經(jīng)毒性作用在腦缺血的病理生理中起作用。但同時(shí)發(fā)現(xiàn)，谷氨酸受體拮抗藥對(duì)彌漫性前腦缺血或局灶性腦缺血的核心區(qū)的腦損害改善不明顯，表明腦缺血后的損害演變并非只有興奮性氨基酸參與。
(3)鈣平衡失調(diào)：
Ca2 是細(xì)胞內(nèi)重要的第二信使，在細(xì)胞的分化、生長(zhǎng)、基因表達(dá)、酶激活、突觸囊泡的釋放、膜通道狀態(tài)的維持等方面都起著重要作用。通常細(xì)胞內(nèi)Ca2 濃度低于細(xì)胞外約1萬倍，即細(xì)胞內(nèi)為10-5～10-7mol/L，細(xì)胞外約為10-3mol/L。維持離子梯度需要依靠能量供應(yīng)來控制以下離子調(diào)節(jié)過程：離子跨膜進(jìn)出、細(xì)胞內(nèi)鈣池的攝取和釋放、與細(xì)胞內(nèi)蛋白結(jié)合成結(jié)合鈣。細(xì)胞外鈣進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)主要依賴鈣通道，而排出則依靠Ca2 -ATP酶。Na -Ca2 交換來實(shí)現(xiàn)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體是細(xì)胞內(nèi)Ca2 儲(chǔ)存部位和緩沖系統(tǒng)。Ca2 從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放依靠?jī)煞N受體：一種受體通道由三磷酸肌醇(IP3)控制;另一種受體為理阿諾堿受體(ryanodine receptor，RyR)，由細(xì)胞內(nèi)Ca2 濃度控制。此外，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上還有鈣泵ATP酶。因此內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放或攝取Ca2 依賴于胞質(zhì)內(nèi)Ca2 、IP3和ATP濃度。線粒體內(nèi)膜上有依靠氧化磷酸化的電化學(xué)梯度來控制鈣離子的進(jìn)出。腦缺血時(shí)，能量代謝減慢或停止，細(xì)胞膜去極化，細(xì)胞外Ca2 順離子濃度內(nèi)流。同時(shí)細(xì)胞內(nèi)鈣池也不能維持濃度梯度，將Ca2 釋放入胞質(zhì)內(nèi)，引起細(xì)胞內(nèi)Ca2 抖升高。
細(xì)胞內(nèi)Ca2 升高是腦缺血后的主要病理生理變化，可激發(fā)一系列反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。主要表現(xiàn)為激活Ca2 依賴的酶，如：蛋白水解酶、磷脂酶、蛋白激酶、一氧化氮合成酶以及核酸內(nèi)切酶等。這些酶在正常狀態(tài)下可保持細(xì)胞結(jié)構(gòu)的完整，從而維持細(xì)胞功能。但腦缺血時(shí)，磷脂酶如磷脂酶A2和磷脂酶C被過度激活，可釋放游離脂肪酸，最終產(chǎn)生自由基、血管活性物質(zhì)和炎性物質(zhì)等。磷脂酶A2可將氨基乙醇磷酸甘油酯、磷酰膽堿和其他細(xì)胞膜磷脂轉(zhuǎn)變?yōu)槿苎獱顟B(tài)，溶血狀態(tài)的磷脂如同細(xì)胞膜的去垢劑，破壞膜穩(wěn)定性;也可促進(jìn)血小板活化因子(PAF)的形成。血小板活化因子是一種細(xì)胞因子，可介導(dǎo)炎癥細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附以及血小板的形成。腦缺血后的炎癥反應(yīng)和氧自由基反應(yīng)可加速缺血后細(xì)胞損害。細(xì)胞內(nèi)蛋白的磷酸化和去磷酸化是調(diào)節(jié)蛋白功能的重要形式，蛋白激酶可對(duì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白和調(diào)節(jié)蛋白進(jìn)行磷酸化，從而改變蛋白功能。例如腦缺血時(shí)，細(xì)胞內(nèi)Ca2 升高，激活蛋白激酶C，改變膜蛋白和通道蛋白的功能，影響細(xì)胞的離子穩(wěn)態(tài)。細(xì)胞內(nèi)鈣還會(huì)調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，特別是超早期基因如：c-fos、c-jun可在腦缺血時(shí)表達(dá)增高。
(4)酸中毒：
酸中毒引起神經(jīng)元損害的可能機(jī)制：腦水腫形成、線粒體呼吸鏈抑制、乳酸氧化抑制和細(xì)胞內(nèi)H 排出機(jī)制受損。此外，酸中毒還可增加血-腦脊液屏障的通透性。酸中毒的損害作用取決于缺血前血糖水平和缺血的程度。缺血前的高血糖可使缺血后無氧酵解產(chǎn)生的乳酸異常增多，當(dāng)組織中乳酸含量高于25μg/g時(shí)，可產(chǎn)生腦損害作用。
(5)自由基：
自由基在腦缺血的病理生理過程中也起重要作用，腦缺血后氧自由基產(chǎn)生增多，特別是腦缺血再灌注后，可使氧自由基產(chǎn)生更加明顯，以羥(0H-)、氧(O2-)和H2O2產(chǎn)生為主。再灌注后大量炎癥細(xì)胞隨血流進(jìn)入梗死區(qū)，成為氧自由基的另一來源。氧自由基的一個(gè)來源是花生四烯酸，由Ca2 激活的磷脂酶A2產(chǎn)生;另一途徑來自于黃嘌呤氧化酶，Ca2 內(nèi)流可使黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)化為黃嘌呤氧化酶，作用于O2，產(chǎn)生O2-。自由基可能改變磷脂和蛋白的結(jié)構(gòu)，引起磷脂過氧化反應(yīng)，破壞細(xì)胞膜完整性和DNA結(jié)構(gòu)，造成細(xì)胞死亡。但自由基引起腦損害的確切機(jī)制目前尚不明確。
(6)一氧化氮(NO)：
近年來，一氧化氮在腦缺血/再灌注損傷中的作用得到重視。其本身作為一種活潑的自由基，既能作為神經(jīng)信息分子發(fā)揮作用，也可成為神經(jīng)毒性物質(zhì)。不同部位的一氧化氮具有不同功能，可調(diào)節(jié)腦血管張力和神經(jīng)傳遞。一氧化氮本身不具有毒性作用，但在腦缺血后，升高的細(xì)胞內(nèi)鈣刺激一氧化氮合成的增加，作為逆向神經(jīng)遞質(zhì)，一氧化氮能介導(dǎo)產(chǎn)生氧自由基和花生四烯酸，引起自由基反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。過量合成能進(jìn)一步分解，產(chǎn)生更多、毒性更強(qiáng)的氧自由基，造成細(xì)胞損害。因一氧化氮半衰期很短，直接研究尚有困難，主要通過對(duì)一氧化氮合酶(NOS)研究來判斷。NOS有不同細(xì)胞來源、作用不同的3種同工型。目前認(rèn)為一氧化氮在缺血中起保護(hù)作用還是破壞作用取決于缺血過程的演變和細(xì)胞來源。腦缺血后興奮性氨基酸介導(dǎo)一系列連鎖反應(yīng)，激活Ca2 依賴NOS，包括神經(jīng)元型NOS(nNOS)和內(nèi)皮型NOS(eNOS)。選擇性抑制nNOS具有神經(jīng)保護(hù)作用，而選擇性抑制eNOS具有神經(jīng)毒性作用。此外，遲發(fā)缺血或缺血后再灌注可誘導(dǎo)不依賴Ca2 的誘導(dǎo)型NOS(iNOS)的產(chǎn)生，主要位于膠質(zhì)細(xì)胞，選擇性抑制iNOS具有神經(jīng)保護(hù)作用。因此，nNOS的激活和iNOS誘導(dǎo)產(chǎn)生可介導(dǎo)缺血性腦損傷，作用機(jī)制可能通過破壞線粒體功能、影響能量代謝而發(fā)揮作用。最新研究發(fā)現(xiàn)，采用非選擇性NOS阻斷劑L-NAME能明顯減輕缺血/再灌注后的腦損害。采用L-NAME，阻斷NOS活性80%以上，也能明顯減輕缺血/再灌注后的梗死體積，表明由一氧化氮引起的自由基損害在再灌注損傷中起著重要作用。
(7)細(xì)胞因子和炎癥反應(yīng)：
暫時(shí)性腦缺血后4～6h或永久性腦缺血后12h梗死區(qū)即可見炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。腦缺血后再灌注可引起更明顯的炎癥反應(yīng)。腦內(nèi)炎癥反應(yīng)在缺血/再灌注損傷機(jī)制中起著重要作用，這類炎癥反應(yīng)起始于致炎細(xì)胞因子在缺血區(qū)局部表達(dá)增多，以炎癥細(xì)胞在腦缺血區(qū)的集聚為主要表現(xiàn)，引起一系列的損傷反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)破壞。致炎細(xì)胞因子如：腫瘤壞死因子α、β(TNF-α、TNF-β)、白細(xì)胞介素、巨噬細(xì)胞來源細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、趨化因子、單核因子等作為炎癥細(xì)胞的趨化物質(zhì)，對(duì)炎癥細(xì)胞在缺血區(qū)的聚集起重要作用。其中以白細(xì)胞介素-1(IL-1)的作用最為關(guān)鍵。IL-1可能通過以下兩個(gè)途徑引起細(xì)胞損害：
①激活膠質(zhì)細(xì)胞或其他細(xì)胞因子或內(nèi)皮黏附分子，刺激產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。腦缺血后表達(dá)增高的IL-1能刺激其他細(xì)胞因子的表達(dá)，產(chǎn)生協(xié)同作用，引起炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。炎癥細(xì)胞在缺血區(qū)聚集，一方面能機(jī)械堵塞微血管，使局部血供減少，進(jìn)一步加重缺血損害;另一方面浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞釋放活性物質(zhì)，破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，損害血-腦脊液屏障，引起神經(jīng)元死亡。
目前推測(cè)腦內(nèi)炎癥反應(yīng)起源于IL-1等致炎細(xì)胞因子的表達(dá)，釋放化學(xué)趨化因子，以及誘導(dǎo)白細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，從而使炎癥細(xì)胞向缺血區(qū)聚集，并被黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞，釋放炎性介質(zhì)。
②刺激花生四烯酸代謝或一氧化氮合成酶活性，釋放自由基，引起自由基損傷。
(8)凋亡與壞死：
腦缺血后缺血核心區(qū)腦血流基本停止，蛋白質(zhì)合成終止，細(xì)胞膜穩(wěn)定性被破壞，細(xì)胞內(nèi)容物釋放，細(xì)胞死亡，即為通常所說的細(xì)胞壞死，為腦缺血后細(xì)胞損害的主要形式。但近年來研究提示，細(xì)胞凋亡或稱程序死亡也是腦缺血后的細(xì)胞損害形式，特別是缺血半暗區(qū)的神經(jīng)元或暫時(shí)性腦缺血伴再灌注等缺血程度相對(duì)較輕處。形態(tài)學(xué)上細(xì)胞凋亡表現(xiàn)為染色質(zhì)的濃縮和折疊或形成碎片，細(xì)胞皺縮，并在胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)凋亡小體。腦缺血后，凋亡現(xiàn)象出現(xiàn)于易受缺血損害的部位如CA1錐體細(xì)胞。
