橄欖體腦橋小腦萎縮疾病病因
一、發(fā)病原因
許多OPCA患者具有家族遺傳的傾向，表現(xiàn)為常染色體顯性或隱性遺傳，現(xiàn)已歸類在遺傳性脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)中的SCA-1型。只有散發(fā)型患者才歸為MSA。可參見多系統(tǒng)萎縮病。
二、發(fā)病機(jī)制
發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。有以下相關(guān)因素。
1.生化異常
OPCA的生化改變涉及氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)及有關(guān)酶、乙酰膽堿及其酶活性、單胺類遞質(zhì)、喹啉酸有關(guān)酶以及嘌呤、甘油磷酸乙醇胺、硫胺等變化。對這些生化改變尤其是興奮性氨基酸類遞質(zhì)的進(jìn)一步研究，對揭示本病的病因及發(fā)病機(jī)制具有重要意義。
(1)氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)及有關(guān)酶的改變：某些作者發(fā)現(xiàn)患者小腦皮質(zhì)中N-甲基D-天門冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)減少，?；撬嵩龆啵罢邽殚蠙?小腦纖維的興奮性遞質(zhì)，后者為抑制性遞質(zhì)。推測可能某種因素引起代謝障礙，導(dǎo)致某些神經(jīng)元對氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的興奮毒性損傷敏感。而氨基酸含量減少可能是這種代謝障礙的結(jié)果。并通過動物實驗證明，谷氨酸的大部分毒性通過NMDA作中介。Bebin等的實驗表明，腦氨基酸水平降低與神經(jīng)元脫失存在相關(guān)性。因此，有人認(rèn)為OPCA發(fā)病機(jī)制與興奮性氨基酸的興奮毒性有關(guān)。
有人對OPCA患者腦脊液中氨基酸含量進(jìn)行測定，發(fā)現(xiàn)谷氨酸水平顯著降低，而丙氨酸、甘氨酸、蛋氨酸(甲硫氨酸)和纈氨酸濃度升高。蛋氨酸在腦內(nèi)參與多種生化過程，其在OPCA中的病理生理作用尚需進(jìn)一步研究，甘氨酸作為一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，可能起谷氨酸受體激動劑的作用，故它可能與谷氨酸代謝有關(guān)，在成人型OPCA中起病理生理作用。
一些作者在OPCA患者的白細(xì)胞中測到谷氨酸脫氫酶(glutamate dehydrogenase，GDH)降低至正常人的1/3。多數(shù)研究表明，OPCA患者腦組織中GDH、蘋果酸脫氫酶活性正常，但發(fā)現(xiàn)周圍血白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及血小板中GDH等多種酶活性降低。Iwatsuji等則發(fā)現(xiàn)OPCA患者血液淋巴細(xì)胞總GDH活性和熱穩(wěn)定GDH活性均顯著降低，認(rèn)為淋巴細(xì)胞GDH活性與谷氨酸能神經(jīng)元代謝有關(guān)。Sorbi等對OPCA患者血小板中7種線粒體酶活性進(jìn)行測定，發(fā)現(xiàn)6例顯性遺傳OPCA患者中，僅GDH活性降低，8例非顯性遺傳OPCA患者中GDH、丙酮酸脫氫酶復(fù)合體、纈氨酸脫氫酶、琥珀酸脫氫酶和枸櫞酸鹽合成酶5種酶活性均下降。由此可見，腦組織中酶活性無顯著改變，而周圍血液中酶活性降低。某些作者認(rèn)為周圍GDH活性缺陷似乎并不表明腦GDH有缺陷。但有的作者指出在有GDH活性缺陷的OPCA患者病理檢查所顯示腦的改變，均是由接受谷氨酸能支配的神經(jīng)元選擇性受累。
(2)乙酰膽堿及其酶活性改變：小長谷正明等用Ellman方法測定16例OPCA患者腦脊液中乙酰膽堿酯酶(AchE)活性，發(fā)現(xiàn)腦脊液中AchE活性下降與Mm的腦橋底部、小腦蚓部的萎縮程度呈正相關(guān)，認(rèn)為與其他變性病相比，腦脊液AchE活性改變更能反映腦橋小腦系膽堿能神經(jīng)元的活動。
(3)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的改變：單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的水平改變，表明OPCA神經(jīng)病變可能累及基底神經(jīng)節(jié)。
(4)喹啉酸有關(guān)酶的改變：Kish等對11例OPCA尸檢腦應(yīng)用放射化學(xué)方法測定喹啉酸的兩個代謝酶：3-羥基鄰氨基苯甲酸氧化酶(3HAO)和喹啉酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(QPRT)的活性，發(fā)現(xiàn)小腦皮質(zhì)中3HAO活性正常，QPRT活性顯著增高，枕葉皮質(zhì)兩酶活性無明顯改變。這組患者中，小腦皮質(zhì)蒲肯野細(xì)胞嚴(yán)重脫失，顆粒細(xì)胞相對保留。喹啉酸具有比谷氨酸強(qiáng)得多的興奮性神經(jīng)毒性。QPRT為喹啉酸分解代謝酶，其活性升高，可能是對喹啉酸敏感的顆粒細(xì)胞的一種保護(hù)機(jī)制。
(5)其他：嘌呤代謝異常、膜磷脂代謝異常、硫胺的變化等也可能參與發(fā)病。Pedraza等研究了29例OPCA患者血液、腦脊液中硫胺水平，發(fā)現(xiàn)血液中硫胺水平無顯著改變，而腦脊液中水平顯著下降，作者認(rèn)為由于OPCA患者小腦萎縮嚴(yán)重，因而可解釋這一結(jié)果。
此外，也有報告與維生素E缺乏有關(guān)。 關(guān)于以上異常其中哪些是關(guān)鍵性生化改變尚難判斷。深入研究氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)改變，對揭示本病病因及發(fā)病機(jī)制可能具有重要意義。
2.病毒感染學(xué)說
有人推測可能由一個不明的致病因素(可能是慢病毒)作用在神經(jīng)元的核酸而致。有些學(xué)者從患者小腦皮質(zhì)中找到病毒殼核而認(rèn)為本病的發(fā)生與病毒感染有關(guān)。Dennis通過對兩例小腦活檢組織的電鏡觀察，發(fā)現(xiàn)小腦皮質(zhì)軸突有結(jié)晶樣包涵體和排列成陣的蚓狀管，其類似某些副黏病毒核衣殼及某些病毒感染的核包涵體結(jié)構(gòu)，故認(rèn)為病毒感染可能參與本病的發(fā)病機(jī)制。
已知某些病毒可引起染色體異常，也可嵌入宿主的基因組，破壞核酸的完整性，因此這些病毒就可能像一個異?；蚰菢訉?dǎo)致細(xì)胞蛋白或酶合成障礙。
3.基因缺陷
可能由于基因突變所致。另外，散發(fā)性O(shè)PCA患者與遺傳性O(shè)PCA患者無論臨床上還是病理上均極其相似，因此，分子生物學(xué)方面需進(jìn)一步研究。Eadie指出缺陷基因影響Essik胚胎細(xì)胞帶化學(xué)結(jié)構(gòu)而發(fā)病。
4.少突膠質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)包涵體見MSA。
5.其他
外傷、感染及精神創(chuàng)傷等可能促進(jìn)本病的發(fā)生及發(fā)展。
6.病理改變
參見MSA。OPCA主要的病理改變位于延髓橄欖核、腦橋基底核、小腦半球、小腦中腳及部分下腳，特別是橄欖隆起變窄細(xì)。除此之外，腦干諸核、舌下神經(jīng)核、面神經(jīng)核、紅核、黑質(zhì)和基底核以及大腦皮質(zhì)、脊髓前角、脊髓后索、脊髓小腦束等神經(jīng)細(xì)胞均可受損，而小腦蚓部、齒狀核、腦橋被蓋部及皮質(zhì)脊髓束等則較為完好無損。
