一、發(fā)病原因
1.現(xiàn)在較普遍認(rèn)為此癥
是患兒有早期下丘腦病變，使GHRH細(xì)胞受損，最終GHRH的分泌頻率、分泌量均減少，使垂體的GH細(xì)胞接收不到足夠的信號，以致GH細(xì)胞發(fā)育不良，激素的儲存與分泌減少。導(dǎo)致下丘腦GHRH細(xì)胞受損的直接原因，現(xiàn)在看來是多因素的，包括出生前下丘腦發(fā)育不良，出生時和出生后的感染，甚至與自身免疫有關(guān)，還可能與出生時的缺氧、產(chǎn)傷有關(guān)。這些因素完全有可能引起其他下丘腦和垂體的激素分泌異常，但特發(fā)性生長激素缺乏癥幾乎都是孤立的生長激素缺乏。該類病人受致病因子作用后，如產(chǎn)生其他的釋放激素或釋放抑制激素，臨床與實驗室檢查在現(xiàn)有的激素檢測水平上應(yīng)能發(fā)現(xiàn);看來致病因子還不十分明確，上述可能的原因與GHRH細(xì)胞選擇性受損的環(huán)節(jié)還有待進(jìn)一步研究。另外有相當(dāng)一部分病人對GHRH治療無明顯反應(yīng)或反應(yīng)不良，特發(fā)性垂體性侏儒不僅有下丘腦的原發(fā)病變，垂體本身也可能因產(chǎn)傷、出生時感染和缺氧，以及出生后感染、自身免疫等因素引起病變。由于該病的病情是一種良性過程，目前尚缺乏直接與下丘腦和垂體有關(guān)的生理、生化、病理的詳細(xì)資料。
2.先天性生長激素缺乏癥
先天性GH缺乏的病人出生時身高正常，仔細(xì)檢查第1年內(nèi)就可發(fā)現(xiàn)生長遲緩，1～2歲就有明顯的生長障礙，其GH缺乏的程度可重可輕，輕者生長也較明顯遲緩，因為這一類病人除GH缺乏外，多數(shù)還有其他下丘腦垂體激素的缺乏，患兒智力一般正常。CT或MRI可發(fā)現(xiàn)下丘腦和垂體部有器質(zhì)性病變，也可無特殊發(fā)現(xiàn);該病變部位可有或無解剖異常。
先天性垂體缺如是一種常染色體隱性遺傳病，該病非常罕見，患兒有嚴(yán)重的腺垂體功能減退，無或只有空的蝶鞍。
遺傳性生長激素缺乏癥實際上是GH基因缺失引起的，此類病人病情多嚴(yán)重，出生后6個月就能發(fā)現(xiàn)生長障礙。此類病人中最常見的是GH基因中7.5kb的堿基片段丟失引起的垂體性侏儒，按遺傳方式與對治療的反應(yīng)和體內(nèi)內(nèi)源性生長激素的活性，可分為4種。
3.下丘腦及垂體的器質(zhì)性病變
下丘腦和垂體受到后天性破壞，可使病人出現(xiàn)獲得性的GH缺乏或減少。臨床上常見的情況有腫瘤(主要是顱咽管瘤)、席漢(Sheehan)綜合征、外傷、感染、垂體卒中、下丘腦和垂體受過放射源照射等。此類患兒多伴有其他垂體功能不足的癥狀，單一GH缺乏很少見;即使臨床以生長障礙為主，多半還能檢查到其他激素缺乏的表現(xiàn)。
4.社會心理因素
此類病人在國內(nèi)未見報道?；純籂I養(yǎng)正常，但可有怪癖等心理障礙。垂體的GH細(xì)胞正常，GH分泌水平在一部分病人中低下，一部分正常，主要可能與GHRH的脈沖式分泌失常，導(dǎo)致GH的分泌方式、脈沖的頻率與時間和波幅異常有關(guān)。多認(rèn)為是患兒對生長的家庭環(huán)境不適應(yīng)，有抵觸或受虧待的心理，改變生活環(huán)境，多數(shù)患兒的生長可恢復(fù)正常;此類患兒用GH或GHRH替代的療效較差。
二、發(fā)病機制
大多數(shù)患者無明顯原因可查，謂之特發(fā)性GH缺乏癥(idiopathic growth hormone deficiency，IGHD)。由于很多IGHD患兒有圍生期病變史(如早產(chǎn)、難產(chǎn)、窒息等)，故IGHD(在有些文獻(xiàn)中孤立性GH缺乏癥也縮寫為IGHD)的發(fā)生可能與圍生期腦部的受損有關(guān)。IGHD患兒對單次GHRH反應(yīng)不佳，但若重復(fù)給予GHRH則多數(shù)患兒血GH可升至正常，說明GH的缺乏可能繼發(fā)于GHRH的不足。
有些GH缺乏癥表現(xiàn)出明顯的家族遺傳特點，謂之遺傳性或家族性GH缺乏癥(familial growth hormone deficiency)。根據(jù)是否伴有其他垂體激素的缺乏，家族性GH缺乏癥分為孤立性GH缺乏癥(isolated growth hormone deficiency)和多激素型GH缺乏癥(或稱聯(lián)合性垂體激素缺乏癥)2種。根據(jù)遺傳特點，孤立性GH缺乏癥又分為3種類型：Ⅰ型為常染色體隱性遺傳，Ⅱ型為常染色體顯性遺傳，Ⅲ型為Ⅹ-連鎖GH缺乏癥。其中Ⅰ型還分為ⅠA和ⅠB 2個亞型。ⅠA亞型由GH-1基因(或稱GH-N基因)缺失所致，ⅠB亞型既可由GH-1基因突變引起，也可由GHRH受體基因突變引起，Ⅲ型的致病基因尚不清楚。同孤立性GH缺乏癥一樣，多激素型GH缺乏癥也分為3型，Ⅰ型為常染色體隱性遺傳，Ⅱ型為常染色體顯性遺傳，Ⅲ型為Ⅹ-連鎖GH缺乏癥。Ⅰ型多激素型GH缺乏癥多因Propl基因突變所致，Ⅱ型多因Pit-1基因突變所致，Ⅲ型的致病基因則不清楚。
大多數(shù)孤立性GH缺乏癥因GH-1基因突變所引起。GH-1基因位于17號染色體的長臂，GH-1基因的下游含有GH-2基因(或稱GI-V基因)及3個CS基因，它們與GH-1基因的同源性很高。這些基因可發(fā)生不等交換，從而造成GH-1基因的缺失。GH-1基因還可發(fā)生點突變。GH-1基因的缺失可造成機體不能合成和分泌GH從而產(chǎn)生嚴(yán)重的ⅠA型GH缺乏(但其他垂體激素不受影響)。此種病人在胎兒期即缺乏GH，不過由于胎兒的生長不依賴于GH，故患兒在宮內(nèi)生長不受影響?；純涸诎l(fā)育過程中由于缺乏GH，因此沒有形成對人GH(hGH)的免疫耐受，他們在接受hGH治療時極易產(chǎn)生抗hGH抗體從而對hGH產(chǎn)生抵抗。有些病人GH-1基因發(fā)生點突變或重排，但病人仍能表達(dá)GH，且表達(dá)的突變GH具有一定的功能(但活性降低)，為ⅠB型GH缺乏。此種病人于胚胎期已形成對hGH的免疫耐受，外源性hGH治療不易產(chǎn)生抗體。GHRH受體的突變使GHRH的作用減弱從而引起GH缺乏，也屬于ⅠB型GH缺乏癥。從理論上說，GHRH基因的突變亦可引起GH缺乏，但迄今尚沒有在人類GH缺乏癥中發(fā)現(xiàn)該基因的突變。
為什么GH-1基因的突變既可表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳(Ⅰ型)，又可表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳呢(Ⅱ型)？常染色體隱性GH缺乏癥的形成機制是容易理解的，因為雜合子含有一個正常的GH-1基因，其表達(dá)產(chǎn)物可維持正常的GH分泌，故雜合子不發(fā)病。常染色體顯性GH缺乏癥的形成機制可能與顯性負(fù)(dominant negative)效應(yīng)有關(guān)。這類病人的突變基因可能編碼一種無功能GH，此種無功能GH可與正常GH競爭GH受體。雜合子病人雖有1個正常的GH-1基因，但其表達(dá)的正常GH因突變GH的存在而失去了功能，這就是所謂顯性負(fù)效應(yīng)。顯性負(fù)效應(yīng)使得雜合子也發(fā)病，從而表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳。
多激素型GH缺乏癥一般由一些在垂體發(fā)育和垂體激素基因表達(dá)中具有重要作用的轉(zhuǎn)錄因子突變所引起。Pit-1是一種垂體特異的轉(zhuǎn)錄因子，為POU家族成員，屬螺旋-轉(zhuǎn)角-螺旋形轉(zhuǎn)錄因子。GH-1基因啟動子上游含有Pit-1，反應(yīng)元件，可結(jié)合Pit-1同二聚體(2個Pit-1單體組成的復(fù)合體)。Pit-1二聚體與Pit-1反應(yīng)元件的結(jié)合可增加GH-1基因的轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)GH的合成和分泌。Pit-1對于維持垂體GH細(xì)胞的增殖也具有重要的作用。因此，Pit-1基因的突變可引起GH細(xì)胞的萎縮及GH的缺乏。Pit-1蛋白以二聚體形式發(fā)揮作用，這是其突變以顯性方式遺傳的基礎(chǔ)。如果來自雙親一方的Pit-1基因發(fā)生突變，表達(dá)的蛋白質(zhì)失去功能，這種無功能的突變Pit-1蛋白與正常Pit-1蛋白形成的二聚體失去激活GH-1基因轉(zhuǎn)錄的功能，從而干擾正常Pit-1蛋白的功能.這也是一種顯性負(fù)現(xiàn)象。因此，病人只要有來自雙親任一方的Pit-1基因發(fā)生突變，就可發(fā)病，故表現(xiàn)為顯性遺傳。Pit-1在PRL及TSH基因的表達(dá)中也具有重要的作用，因此，Pit-1基因的突變也引起PRL和TSH缺乏。病人還可有LH，F(xiàn)SH甚至ACTH的缺乏。
轉(zhuǎn)錄因子Prop-1為Pit-1的表達(dá)所必需，Prop-1的突變可引起為Pit-1表達(dá)下降，因而也能引起GH及其他垂體激素的缺乏。轉(zhuǎn)錄因子Lhx-3(或稱P-LIM)和HesX1(或稱Rpx)的突變可影響垂體的發(fā)育，從而引起GH等垂體激素的缺乏。
某些先天發(fā)育畸形如無腦畸形、前腦無裂畸形、垂體缺如、神經(jīng)垂體錯位、面中線發(fā)育缺陷、蛛網(wǎng)膜囊腫等也可影響下丘腦-垂體的功能，從而產(chǎn)生GH缺乏癥。
下丘腦和垂體的腫瘤、炎癥、刨傷、手術(shù)、放射等均可導(dǎo)致GH不足，這些可統(tǒng)稱為獲得性GH缺乏癥。
