新生兒佝僂病疾病病因
一、發(fā)病原因
1.鈣磷和維生素D貯備不足
胎兒的鈣磷和維生素D來(lái)自母體。鈣磷貯備中的75%在妊娠最后3個(gè)月，即胎齡28周以后所貯，其攝取量達(dá)到一生中最高量，即鈣150mg/(kg·d)，磷75mg/(kg·d)。足月兒皮膚表皮顆粒層亦貯存有7-脫氫膽固醇，在紫外線(xiàn)照射下，可轉(zhuǎn)變成維生素D3，此內(nèi)源性維生素D僅夠生后2～3個(gè)月之需要，故新生兒維生素D之貯備量取決于皮膚發(fā)育狀況。當(dāng)孕婦孕期反應(yīng)重或因偏食、日照不足、患妊娠高血壓綜合征或骨軟化癥時(shí)，以及雙胎、早產(chǎn)等原因，均可使新生兒體內(nèi)鈣磷和(或)維生素D貯備不足。因此北方春夏季分娩的新生兒發(fā)病率明顯高于秋冬季分娩者。
2.維生素D和鈣磷攝取不足
無(wú)論人乳或牛乳中維生素D的含量均很低，難以滿(mǎn)足新生兒每天所需。人乳含維生素D 0～100U/L，平均22U/L;牛乳含3～40U/L，平均14U/L。足月兒每天需補(bǔ)充維生素D 400U，早產(chǎn)兒需要量更高，可達(dá)800U/d。但由于早產(chǎn)兒攝入奶量較少，更易發(fā)生維生素D和鈣磷不足。人乳含鈣340mg/L、磷150mg/L，含量較低，但鈣∶磷=2∶1，較適合于腸道吸收;牛乳含鈣1200mg/L、磷900mg/L，鈣∶磷=1.2∶1，不適于腸道吸收，故佝僂病發(fā)生率較母乳喂養(yǎng)者為高。
3.生長(zhǎng)速度過(guò)快
骨骼的生長(zhǎng)速度與鈣磷的需要成正比，孕期最后3個(gè)月的胎兒和新生兒的生長(zhǎng)速度超過(guò)任何年齡組，易發(fā)生維生素D缺乏。
4.甲狀旁腺素分泌不足及肝腎功能不完善
新生兒甲狀旁腺素分泌不足，腎小管對(duì)甲狀旁腺素的反應(yīng)不完善，致腎小管對(duì)磷的再吸收增加而對(duì)鈣的再吸收減少，易導(dǎo)致新生兒的高磷低鈣血癥。鎂與甲狀腺C細(xì)胞分泌的降鈣素亦與維生素D和鈣磷代謝密切相關(guān)。新生兒肝腎功能的不完善還可影響維生素D的羥化作用，使維生素D的生物活性降低。
5.其他因素
新生兒期各種疾病的發(fā)病率均較高，易影響胃腸、肝膽或腎臟對(duì)維生素D和(或)鈣磷的吸收、利用和代謝。尤其是應(yīng)用呼吸機(jī)、胃腸道外營(yíng)養(yǎng)液使鈣磷及維生素D攝入不足;長(zhǎng)期應(yīng)用利尿藥和碳酸氫鈉增加尿鈣的排泄;長(zhǎng)期應(yīng)用抗驚厥藥物(包括孕婦)如苯巴比妥，刺激肝細(xì)胞微粒體的氧化酶系統(tǒng)活化，使維生素D3和25-(OH)D3加速分解為無(wú)活性的代謝產(chǎn)物，均可導(dǎo)致佝僂病的發(fā)生。
二、發(fā)病機(jī)制
1.鈣磷代謝及其調(diào)節(jié)
胎兒以及新生兒鈣磷代謝以及調(diào)節(jié)鈣、磷在體內(nèi)代謝受甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)、降鈣素(calcitonin，CT)和1，25-二羥維生素D[1，25(OH)2D]的調(diào)節(jié)。
鈣是人體內(nèi)含量最豐富的礦物質(zhì)，其中99%存在于骨骼中，約1%存在細(xì)胞外液和軟組織中。生理情況下，血漿鈣濃度受甲狀旁腺素、1，25-二羥維生素D以及降鈣素嚴(yán)格調(diào)控。血漿鈣以3種形式存在：與蛋白質(zhì)結(jié)合，與乳酸、磷酸和枸櫞酸等陰離子結(jié)合以及離子鈣，其中離子鈣為生物活性形式。鈣在小腸以主動(dòng)和被動(dòng)方式吸收。維生素D通過(guò)與腸黏膜細(xì)胞的胞質(zhì)受體結(jié)合促進(jìn)基因表達(dá)合成鈣結(jié)合蛋白，促進(jìn)鈣主動(dòng)吸收。妊娠期，胎盤(pán)主動(dòng)向胎兒運(yùn)輸鈣，于孕后期到達(dá)高峰，每天向胎兒主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)150mg/kg鈣。對(duì)大鼠的研究表明胎鼠經(jīng)胎盤(pán)獲得的鈣主要來(lái)自母鼠的食物以及30%來(lái)自母鼠的骨骼。孕晚期，胎兒血漿鈣濃度高于母體。
85%～90%的磷存在于骨骼中。磷的吸收取決于食物中磷的含量和鈣磷比例(不論哪一種含量過(guò)高將影響另一種物質(zhì)的吸收)，磷經(jīng)腎臟排泄。胎盤(pán)可將磷從母體主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)給胎兒，胎兒血漿中磷的濃度高于母體。生后磷主要在空腸主動(dòng)吸收和被動(dòng)吸收。血漿離子鈣的濃度與血漿磷的濃度呈負(fù)相關(guān)。
維生素D主要有兩種類(lèi)型：麥角骨化醇(活化的麥角固醇，維生素D2)，存在于輻照過(guò)的酵母中;另一種是膽骨化醇(活化7-脫氫膽固醇，維生素D3)，經(jīng)日光照射(紫外線(xiàn)照射)存在于人的皮膚內(nèi)的維生素D3形成原維生素D3，魚(yú)肝油和蛋黃內(nèi)含有較多的維生素D3。除來(lái)源不同外，維生素D2和維生素D3的代謝過(guò)程和生理作用基本相似。皮膚合成維生素D通常是人類(lèi)的主要來(lái)源。1μg維生素D相當(dāng)于40U。維生素D被攝入血循環(huán)后，即與血漿中的維生素D結(jié)合蛋白(DBP)相結(jié)合，并被轉(zhuǎn)運(yùn)、貯存于肝、脂肪、肌肉等組織。它們?cè)隗w內(nèi)經(jīng)2次羥化作用后，始發(fā)揮生物效應(yīng)。首先在肝內(nèi)生成25-羥維生素D(25-OHD);然后經(jīng)腎再次羥化，生成1，25-二羥維生素D，即1，25-(OH)2D。肝細(xì)胞內(nèi)的25位羥化反應(yīng)基本不受調(diào)控，25-OHD是血漿中維生素D的主要代謝產(chǎn)物和反應(yīng)機(jī)體維生素營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的指標(biāo)。與之相反，腎臟中1位羥化反應(yīng)受到機(jī)體嚴(yán)格控制，PTH、低鈣血癥和低磷血癥增加1，25-(OH)2D的合成。1，25-(OH)2D通過(guò)細(xì)胞特異受體作用于靶器官：
①促進(jìn)小腸的鈣、磷吸收。
②動(dòng)員骨骼中鈣磷到血。
③促進(jìn)腎小管對(duì)鈣、磷的重吸收。
25-OHD能夠通過(guò)胎盤(pán)從母體轉(zhuǎn)運(yùn)給胎兒，是胎兒維生素D的主要來(lái)源，而1，25-(OH)2D很少經(jīng)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)，胎兒體內(nèi)的1，25-(OH)2D主要由自身合成。
PTH是甲狀旁腺主細(xì)胞分泌的含有84個(gè)氨基酸的直鏈肽。PTH的分泌主要受血漿鈣濃度變化的調(diào)節(jié)。血漿鈣濃度輕微下降(或升高)時(shí)，就可使甲狀旁腺分泌PTH迅速增加(或減少)。PTH是調(diào)節(jié)血鈣水平的最重要激素，它有升高血鈣和降低血磷含量的作用。PTH對(duì)靶器官的作用是通過(guò)cAMP系統(tǒng)而實(shí)現(xiàn)的。骨是體內(nèi)最大的鈣貯存庫(kù)，PTH動(dòng)員骨鈣入血，使血鈣濃度升高;PTH促進(jìn)遠(yuǎn)曲小管對(duì)鈣的重吸收，使尿鈣減少，血鈣升高，同時(shí)還抑制近曲小管對(duì)磷的重吸收，增加尿磷酸鹽的排出，使血磷降低。此外，PTH對(duì)腎的另一重要作用是激活α-羥化酶，使25-羥維生素D(25-OH-D)轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?，25-二羥維生素D[1，25-(OH)2D]。 降鈣素是由甲狀腺旁細(xì)胞(C細(xì)胞)合成的三十二肽，分子量為3400。降鈣素的主要作用是降低血鈣和血磷，其主要靶器官是骨，對(duì)腎也有一定的作用。降鈣素抑制破骨細(xì)胞活動(dòng)，減弱溶骨過(guò)程，增強(qiáng)成骨過(guò)程，使骨組織釋放的鈣磷減少，鈣磷沉積增加，因而血鈣與血磷含量下降。降鈣素能抑制腎小管對(duì)鈣、磷、鈉及氯的重吸收，使這些離子從尿中排出增多。
2.發(fā)病機(jī)制及病理改變
組織周?chē)拟}磷達(dá)到正常水平是骨質(zhì)鈣化的必要條件。任何原因?qū)е骡}磷水平下降，將導(dǎo)致鈣鹽沉著障礙。維生素D缺乏，主要是1，25-(OH)2D缺乏時(shí)，鈣磷從腸道吸收減少，導(dǎo)致血鈣磷下降，而促使甲狀旁腺激素分泌增加，從而骨質(zhì)脫鈣，使血鈣維持正常，但腎小管對(duì)磷的重吸收減少，使尿磷增加而血磷減少。這樣，維生素D缺乏時(shí)，血鈣在正?；蚱退?，而血磷減少。結(jié)果使鈣磷濃度積(正常在34～40)降低，鈣磷不能在骨基質(zhì)中充分沉積，導(dǎo)致類(lèi)骨組織大量堆積。
骺板軟骨是骨生長(zhǎng)最活躍的部位，正常時(shí)軟骨內(nèi)化骨必須通過(guò)軟骨細(xì)胞增生區(qū)內(nèi)軟骨細(xì)胞和基質(zhì)不斷退化和鈣化以及不斷被破骨細(xì)胞清除、吸收，同時(shí)血管和骨母細(xì)胞侵入形成類(lèi)骨組織，進(jìn)而鈣化成骨組織。佝僂病時(shí)，軟骨細(xì)胞增生區(qū)鈣化、吸收受阻，軟骨組織大量堆積并突向干骺端側(cè)，呈半島樣或舌狀生長(zhǎng)。同時(shí)軟骨區(qū)內(nèi)所形成的類(lèi)骨組織也不能鈣化或鈣化明顯不足，從而構(gòu)成軟骨組織和干骺端類(lèi)骨組織相互混雜的中間帶，致使在正常狀態(tài)下本應(yīng)呈一條整齊面狹窄的骨骺線(xiàn)顯著增寬，而且變得參差不齊，在X線(xiàn)片上構(gòu)成骺板軟骨帶明顯增寬，鈣化帶模糊不清呈毛刷狀。此外干骺端下的骨膜內(nèi)化骨也有鈣化障礙及類(lèi)骨組織堆積，使干骺端膨大增寬，X線(xiàn)片上呈杯口狀改變。
扁骨的改變?yōu)楣腔行闹車(chē)捎阝}化不良而不能成骨，由于鈣鹽沉積減少或鈣鹽脫失使骨質(zhì)軟化及變形(如可見(jiàn)顱骨軟化)，由于大量類(lèi)骨組織堆積使局部形成圓形隆起(如可見(jiàn)方顱)。
