一、病因
1.胚胎學(xué) Bodian認(rèn)為，先天性巨結(jié)腸癥的腸壁內(nèi)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞缺如是一種壁內(nèi)神經(jīng)發(fā)育停頓，致使外胚層神經(jīng)纖維無法參與正常的壁內(nèi)神經(jīng)叢發(fā)育。1954年Yntema和Hamman在胚胎研究發(fā)現(xiàn)，消化道的內(nèi)在神經(jīng)叢是由中樞神經(jīng)嵴衍生而來。其神經(jīng)母細(xì)胞沿已發(fā)育的迷走神經(jīng)干遷移至整個消化道壁內(nèi)，由頭端之食管直至尾端之直腸，此即單相發(fā)育學(xué)說。而Tam等則提出神經(jīng)節(jié)細(xì)胞系由口和肛門向中心發(fā)育，此即雙相發(fā)育學(xué)說。
1967年Okamoto等對18例胚胎和胎兒進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)肌間神經(jīng)叢系由神經(jīng)嵴的神經(jīng)母細(xì)胞形成。這些神經(jīng)母細(xì)胞于胚胎第5周開始沿迷走神經(jīng)干由頭側(cè)向尾側(cè)遷移，于第12周達(dá)到消化道遠(yuǎn)端。在胚胎第5周時已在食管壁發(fā)現(xiàn)神經(jīng)母細(xì)胞，第6周至胃，第7周達(dá)中腸遠(yuǎn)端，第8周到橫結(jié)腸中段，最后于12周布滿全部消化道管壁至直腸。但是，直腸的末端即內(nèi)括約肌神經(jīng)母細(xì)胞尚未進(jìn)入。在胚胎發(fā)育后期，腸壁內(nèi)神經(jīng)母細(xì)胞作為神經(jīng)元，逐漸發(fā)育成為神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。不難設(shè)想，如果由于各類原因?qū)е律窠?jīng)母細(xì)胞移行時中途停頓，即可造成腸壁無神經(jīng)節(jié)細(xì)胞癥。停頓的時間越早，則導(dǎo)致結(jié)腸遠(yuǎn)端無神經(jīng)節(jié)細(xì)胞腸管越長。由于直腸、乙狀結(jié)腸是在消化道的最遠(yuǎn)端，所以受累的機(jī)會最多(約85%)。神經(jīng)母細(xì)胞由肌層向黏膜下發(fā)展，在縱肌與環(huán)肌形成肌間神經(jīng)叢，即Auerbach神經(jīng)叢。黏膜下的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞乃由肌間神經(jīng)母細(xì)胞移行而來，穿過環(huán)行肌后，在黏膜下層形成黏膜深層神經(jīng)叢，即Henley神經(jīng)叢。神經(jīng)母細(xì)胞再向內(nèi)發(fā)展形成黏膜淺神經(jīng)叢，即Meissner神經(jīng)叢。臨床上全層活檢主要檢查肌間神經(jīng)叢，而吸引活檢是主要檢查黏膜下淺神經(jīng)叢，即Meissner神經(jīng)叢。國內(nèi)王光大等對早產(chǎn)嬰兒、新生兒、嬰幼兒的結(jié)腸、直腸肌間神經(jīng)叢和黏膜下神經(jīng)叢(包括深層、淺層)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞進(jìn)行了研究，其結(jié)果也支持上述學(xué)說。
近來Okamoto用嗜銀染色法檢查，發(fā)現(xiàn)先天性巨結(jié)腸病兒神經(jīng)節(jié)細(xì)胞缺如僅限于腸壁，而同屬盆叢神經(jīng)支配的膀胱、前列腺等神經(jīng)節(jié)細(xì)胞均為正常。這不僅表現(xiàn)在外來自主神經(jīng)纖維和自主神經(jīng)感覺健在，而且其排列結(jié)構(gòu)均無異常。上述結(jié)果說明，先天性巨結(jié)腸癥的病理改變源于腸壁本身，并非因盆叢的原發(fā)病變所引起。研究資料還證實盆叢神經(jīng)(副交感神經(jīng))原基在胚胎6周時已經(jīng)形成，其神經(jīng)母細(xì)胞迂回于直腸周圍到膀胱左右基底部，約于第8周時形成膀胱、前列腺(子宮)神經(jīng)叢，這時尚未見到有明顯的分支及神經(jīng)母細(xì)胞進(jìn)入直腸。直腸壁內(nèi)神經(jīng)叢形成比盆叢稍晚，約在第10周以后，然后由盆叢的副交感神經(jīng)纖維移入結(jié)腸直腸壁內(nèi)與沿消化道遷移來的神經(jīng)節(jié)會合形成腸壁肌間神經(jīng)叢。如果無腸壁內(nèi)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，則盆叢的副交感神經(jīng)纖維必定在肌間大量增生，此即病變腸段重要的病理改變之一。如果盆叢發(fā)生病變，則肌間神經(jīng)叢也不可能正常發(fā)育，兩者相輔相成。近端結(jié)腸的副交感神經(jīng)系來自迷走神經(jīng)。在全結(jié)腸型病例中副交感神經(jīng)纖維有時減少或缺如
2.遺傳學(xué)因素 Valle(1924)首先發(fā)現(xiàn)先天性巨結(jié)腸有家族遺傳性，此后關(guān)于先天性巨結(jié)腸的家族性發(fā)病報道逐漸增多。隨著遺傳學(xué)的深入研究，認(rèn)識到先天性巨結(jié)腸是遺傳與環(huán)境因素的聯(lián)合致病作用，為多基因或多因素遺傳病，也有人稱之為性修飾多因素遺傳病(sex-modified multifactorial inhertitance)，遺傳度為80%。分子遺傳學(xué)用于先天性巨結(jié)腸的病因?qū)W研究后，目前已發(fā)現(xiàn)5個突變基因：RET基因、GDNF基因、EDN3基因、EDNRB基因和SOX10基因。
(1)RET原癌基因(proto-oncogene RET)：Takahashi與Cooper(1987)年在重組DNA的實驗中，首次發(fā)現(xiàn)RET原癌基因。RET基因定位于10q11.2區(qū)。Martucciello(1992)報道1例10號染色體長臂(10q)缺失的全結(jié)腸型先天性巨結(jié)腸女性病兒?，F(xiàn)已確定，DNA全長約8萬個核苷酸(80Kb)，有21個外顯子，至少有4個轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，且在不同的組織中含量不同。RET蛋白為1114個殘基跨膜蛋白，有一個富含半胱氨酸的鈣粘連素樣細(xì)胞外區(qū)，一個跨膜區(qū)和一個催化酪氨酸激酶(TK)的細(xì)胞內(nèi)區(qū)。TK受體(TKR)的基本功能是，將細(xì)胞外信息轉(zhuǎn)變?yōu)榭蓚魅爰?xì)胞內(nèi)的化學(xué)信號。Tahira等(1988)研究小鼠組織中RET的mRNA表達(dá)情況：成鼠組織中未能查出RET的mRNA表達(dá)，而胚胎鼠的中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)(包括腸內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng))卻能查到。Pachnis等(1993)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)RET表達(dá)量減少一半時，神經(jīng)節(jié)細(xì)胞就不能移行到腸壁內(nèi)。說明RET對腸內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育起重要作用?，F(xiàn)已證實RET基因突變是引起先天性巨結(jié)腸的主要基因，50%家族性先天性巨結(jié)腸、7.3%～20%散發(fā)性先天性巨結(jié)腸，與RET、基因突變有關(guān)。
(2)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(glia cells derived nurotrophic factor，GDNF)：GDNF、基因定位于5p 12～13.1，為32～42kd的二聚體，有2個外顯子，一為151bp，一為485bp GDNF基因突變可能引起先天性巨結(jié)腸，也可能使RET突變基因所致疾病的表型不同。但是，先天性巨結(jié)腸的GDNF基因突變率僅0.9%～5.5%。1996年確認(rèn)GDNF是RET基因的配體。TKR將細(xì)胞外信息轉(zhuǎn)變?yōu)榛瘜W(xué)信號的過程，包括RET/GDNF-a/GDNF復(fù)合體的形成、TK的激活和細(xì)胞內(nèi)靶蛋白的磷酸化3個步驟。其中GDNF提供配體結(jié)合區(qū)，GDNF-a參與GDNF二聚體的形成，RET提供信號成分。將RET/GDNF稱TK信號通路。
(3)內(nèi)皮素3(EDN3)基因：EDN是日本學(xué)者1988年從豬的主動脈內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)中分離、純化的一種多肽，含21個氨基酸，具有強(qiáng)烈的收縮血管、促進(jìn)細(xì)胞增殖和調(diào)解體內(nèi)有關(guān)物質(zhì)釋放等生物活性。EDN家族有3個成員。即EDN1、EDN2和EDN3，為關(guān)系密切的異構(gòu)體。內(nèi)皮素由較大的前蛋白(含238個氨基酸)水解而成，并通過受體起收縮血管的作用。EDN受體(EDNR)有2個：EDNRA、EDNRB，都是G-蛋白偶聯(lián)的七面螺旋體跨膜蛋白。
(4)內(nèi)皮素受體B(endothelin B receptor，EDNRB)基因：EDNRB基因定位于13q22，有7個外顯子。目前報道先天性巨結(jié)腸的該基因突變位點有12個，其中10個見于短段型巨結(jié)腸，散發(fā)性先天性巨結(jié)腸僅有7個。EDN為EDNRB的配體，將ED-NRB/EDN稱為EDN信號通路。可能是EDNRB基因或EDN基因改變，引起G-蛋白的結(jié)構(gòu)異常與功能喪失，導(dǎo)致內(nèi)皮素信號通路破壞。
近年來證明，先天性巨結(jié)腸合并耳聾、色素異常(Sah-Waardenburg syndrome)的患者，與EDN3基因及性別相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子Sox10(SRY-Box10)基因異常有關(guān)。人的Sox10基因定位于22q13，由于該基因與Y染色體上的性別決定基因(Sex-determiningRegion Y;SRY)有相似序列而命名。
Martucciello等(1998)總結(jié)第3次“先天性巨結(jié)腸及與神經(jīng)嵴有關(guān)疾病”國際會議時指出，以上僅為理論方面研究，有關(guān)先天性巨結(jié)腸的遺傳學(xué)問題仍需深入研究。
3.腸壁內(nèi)微環(huán)境改變 近年發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白、免疫因素、神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)及神經(jīng)生長因子受體(nerve growth factor receptor，NGFR)等腸壁內(nèi)微環(huán)境改變與先天性巨結(jié)腸發(fā)病有關(guān)。
細(xì)胞外基質(zhì)蛋白是胚胎早期神經(jīng)嵴源細(xì)胞移行通路中的重要物質(zhì)，其中纖維連接蛋白和透明質(zhì)酸，為神經(jīng)嵴細(xì)胞向腸內(nèi)移行提供通路;層連接蛋白和Ⅳ型膠原，促進(jìn)腸內(nèi)神經(jīng)嵴細(xì)胞的軸突生長及神經(jīng)元分化。因而推測：是胚胎早期細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的改變，導(dǎo)致神經(jīng)嵴源細(xì)胞向腸內(nèi)移行終止，引起先天性巨結(jié)腸;或者使神經(jīng)節(jié)細(xì)胞發(fā)育異常，引起先天性巨結(jié)腸同源病(allied disorders)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，先天性巨結(jié)腸病兒痙攣段腸管中，連接蛋白、粘連素及Ⅳ型膠原等含量均比正常腸管增多，因而有人認(rèn)為細(xì)胞外基質(zhì)蛋白是神經(jīng)嵴細(xì)胞發(fā)育、移行的必要因子，但過量也會產(chǎn)生相反作用：影響神經(jīng)嵴源細(xì)胞的存活和發(fā)育。
Kobayashi等(1995)發(fā)現(xiàn)，先天性巨結(jié)腸病兒的痙攣段和移行段中，均有主要組織相容性抗原Ⅱ(MHCⅡ)表達(dá)，而正常腸壁內(nèi)卻看不到MHCⅡ陽性神經(jīng)元或神經(jīng)纖維。這種異常表達(dá)，提示免疫因素可能參與先天性巨結(jié)腸的病因。
NGF是分子量為130～140kd糖蛋白，是中樞膽堿能神經(jīng)元和來源于神經(jīng)嵴的感覺神經(jīng)元存活所必需的因子，也是胚胎期和生后早期交感神經(jīng)元和脊根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞存活和成熟所必需的。NGF能促進(jìn)神經(jīng)元的軸突生長和數(shù)目增多，但它需要與細(xì)胞膜上受體(NGFR)結(jié)合而發(fā)揮作用。NGFR分為高親和力受體和低親和力受體。高親和力受體為TrkA，它是與細(xì)胞信號傳遞有關(guān)的原癌基因Trk編碼的蛋白產(chǎn)物之一;低親和力受體是一種分子量為75kd的蛋白質(zhì)，故稱P75蛋白，即P75-NGFR。我們研究發(fā)現(xiàn)：先天性巨結(jié)腸的正常結(jié)腸黏膜固有層和黏膜肌層中，有大量的P75-NGFR陽性纖維，黏膜下和肌間神經(jīng)叢中神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，表現(xiàn)為P75-NGFR強(qiáng)陽性;痙攣段腸管黏膜固有層和黏膜肌層中，P75-NGFR陽性纖維明顯減少或缺如，黏膜下和肌間粗大神經(jīng)纖維的神經(jīng)束膜，表現(xiàn)為P75-NGFR強(qiáng)陽性，像一個紅環(huán)包繞在異常的神經(jīng)束周圍。說明先天性巨結(jié)腸的痙攣段腸管有NGF及P75-NGFR發(fā)育缺陷，提示先天性巨結(jié)腸的病因可能與P75-NGFR異常有關(guān)。
Rabizadeh等研究發(fā)現(xiàn)P75-NGFR與細(xì)胞凋亡(apoptosis)或稱程序性細(xì)胞死亡(programmed cell death)有關(guān)。P75-NGFR的結(jié)構(gòu)與其他生長因子受體或激素受體分子沒有相似性，卻與腫瘤壞死因子受體(TNFR)、人類細(xì)胞表面抗原Fas(Apo-Ⅰ)、B細(xì)胞抗原CD-40有同源順序，而這些因子均控制細(xì)胞死亡。在細(xì)胞培養(yǎng)過程中使細(xì)胞表達(dá)P-75NGFR，則細(xì)胞死亡明顯增多，加入其單克隆抗體或NGF后，促細(xì)胞死亡作用被抑制，當(dāng)P-75NGFR與NGF結(jié)合時，促進(jìn)細(xì)胞生長作用增強(qiáng)。說明P-75NGFR促進(jìn)細(xì)胞死亡。先天性巨結(jié)腸痙攣段中，神經(jīng)纖維束膜上有大量P-75NGFR表達(dá)，是否與神經(jīng)節(jié)細(xì)胞發(fā)育異常有關(guān)，尚需進(jìn)一步研究。
4.其他因素 先天性巨結(jié)腸的病因，除與遺傳及腸壁內(nèi)微環(huán)境改變有關(guān)外，肯定還有其他因素參與。但與哪些因素有關(guān)，正是今后的研究內(nèi)容。
王練英等(1996)檢測先天性巨結(jié)腸病兒的巨細(xì)胞病毒(CMV)，結(jié)果病兒尿中CMV分離率明顯高于正常兒(P<0.05)，痙攣段組織中CMV-DNA探針雜交陽性率100%，說明HD與CMV感染有關(guān)。致畸機(jī)制可能是孕婦感染CMV后產(chǎn)生毒血癥。通過母體的淋巴細(xì)胞攜帶給胎兒;也可能是CMV經(jīng)陰道、子宮逆行感染給胎兒，導(dǎo)致胎兒CMV毒血癥：CMV造成胎兒的細(xì)胞分裂活動障礙(細(xì)胞溶解破壞、血管閉塞、染色體斷裂等)，致使胎兒發(fā)育延遲或異常。
以前認(rèn)為，先天性巨結(jié)腸可能與腸壁缺血、乏氧及神經(jīng)毒性物質(zhì)等環(huán)境因素有關(guān)，目前仍需進(jìn)一步探討。先天性巨結(jié)腸根治術(shù)后癥狀復(fù)發(fā)與血運障礙有關(guān)的證據(jù)也不足。目前認(rèn)為根治術(shù)后癥狀復(fù)發(fā)，主要與先天性巨結(jié)腸同源病或根治性手術(shù)時病變腸管切除不全、肛門內(nèi)括約肌的病理作用有關(guān)。以前的實驗性巨結(jié)腸動物模型，是采用阻斷血運或用臺氏(Tyrode)液加0.002%升汞，使腸管的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和腸壁變性、壞死，幾個月后該段腸管狹窄，近端腸管續(xù)發(fā)擴(kuò)張、逐漸形成巨結(jié)腸改變。因不符合先天性巨結(jié)腸的病理及病理生理改變，近年已轉(zhuǎn)向遺傳及基因工程方法所致巨結(jié)腸動物模型研究。
由克盧茲錐蟲(Cruzs trypanosoma)引起的查加斯病(Chagasdisease)，是主要流行于中、南美洲的寄生蟲病。這種錐蟲侵入人體后，寄生在結(jié)腸的遠(yuǎn)端。急性期在腸壁內(nèi)可找到錐蟲;慢性期錐蟲罕見，腸壁呈慢性過敏性炎癥改變：平滑肌變性伴慢性肌炎病灶，小動脈壞死，神經(jīng)叢變性，神經(jīng)節(jié)細(xì)胞消失或數(shù)量減少，黏膜呈潰瘍性結(jié)腸炎改變。病變腸管因肌肉和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞變性，續(xù)發(fā)性擴(kuò)張變薄，形成后天性巨結(jié)腸。因巨結(jié)腸的遠(yuǎn)端(直腸)沒有病變，故該病堪稱真正的巨結(jié)腸癥。
二、發(fā)病機(jī)制
1.病理及神經(jīng)免疫組化改變 先天性巨結(jié)腸癥的受累腸段可以見到典型的改變，即明顯的狹窄段和擴(kuò)張段。狹窄段位于擴(kuò)張段遠(yuǎn)端，一般位于直腸乙狀結(jié)腸交界處以遠(yuǎn)，距肛門7～10cm以內(nèi)。狹窄腸管細(xì)小，與擴(kuò)大腸管直徑相差懸殊，其表面結(jié)構(gòu)無甚差異。在與擴(kuò)大結(jié)腸連接部形成漏斗狀的移行區(qū)(即擴(kuò)張段遠(yuǎn)端移行區(qū))，此區(qū)原屬狹窄段，由于近端腸管的蠕動，推擠腸內(nèi)容物向前移動，長期的擠壓促使狹窄段近端腸管擴(kuò)大成漏斗形。擴(kuò)張段多位于乙狀結(jié)腸，嚴(yán)重者可波及橫結(jié)腸。該腸管異常擴(kuò)大，其直徑較正常增大2～3倍，最大者可達(dá)10cm以上。腸壁肥厚、質(zhì)地堅韌如皮革狀。腸管表面失去紅潤光澤，略呈蒼白。結(jié)腸帶變寬而肌紋呈縱行條狀被分裂。結(jié)腸袋消失，腸蠕動極少。腸腔內(nèi)含有大量積糞，偶能觸及糞石。切開腸壁見原有的環(huán)形肌、縱形肌失去正常比例(2.2∶1)，甚至出現(xiàn)比例倒置。腸壁厚度為狹窄段2倍，腸黏膜水腫、光亮、充血而粗糙，觸之易出血，有時可見有淺表性潰瘍。先天性巨結(jié)腸癥的主要病理改變位于擴(kuò)張段遠(yuǎn)端的狹窄腸管。狹窄段肌間神經(jīng)叢(Auerbach叢)和黏膜下神經(jīng)叢(Meissner叢)內(nèi)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞缺如，其遠(yuǎn)段很難找到神經(jīng)叢。神經(jīng)纖維增粗，數(shù)目增多，排列呈波浪狀。有時雖然找到個別的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，形態(tài)亦不正常。狹窄段近端結(jié)腸壁內(nèi)逐漸發(fā)現(xiàn)正常神經(jīng)叢，神經(jīng)節(jié)細(xì)胞也漸漸增多。黏膜腺體呈不同程度的病損，結(jié)腸固有膜增寬，并伴有淋巴細(xì)胞、嗜伊紅細(xì)胞、漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤，有時可見淺表性潰瘍。
HD是直腸或結(jié)腸某段腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system，ENS)神經(jīng)元的發(fā)育異常，根據(jù)我們的實驗研究其突出的神經(jīng)病理改變是腸狹窄段壁內(nèi)神經(jīng)叢，各種ENS神經(jīng)元均缺失(無神經(jīng)節(jié)細(xì)胞腸段)或顯著缺少或發(fā)育異常(少神經(jīng)節(jié)細(xì)胞腸段)。腸肌間神經(jīng)叢(Auerbach叢)和黏膜下神經(jīng)叢(Meissener叢)的神經(jīng)突觸網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系也發(fā)生相應(yīng)的改變。同時，各類外源性神經(jīng)的支配發(fā)生廣泛的紊亂。①腸壁各層副交感膽堿能神經(jīng)節(jié)前纖維異常增生、增粗、酶活性增強(qiáng)，固有膜內(nèi)出現(xiàn)乙酰膽堿酶(acetylcholinesterase，AChE)陽性神經(jīng)(代表膽堿能神經(jīng))，具有特征性改變，且與臨床癥狀(痙攣梗阻程度)相關(guān)，可作為診斷本癥的重要依據(jù)。②壁內(nèi)含去甲腎上腺素(noradrenaline，NA)熒光的交感節(jié)后纖維也同樣增多、增粗，其特征是缺失正常的腸壁神經(jīng)叢周圍的籃樣叢神經(jīng)突觸網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。③肽能神經(jīng)支配廣泛的紊亂;壁內(nèi)叢缺失任何肽能神經(jīng)元;腸壁各層P物質(zhì)(substance P，SP)、腦啡肽(enkephalin，ENK)諸纖維減少，腸肌叢部位(肌間隙或肌束間)和黏膜層則出現(xiàn)大量增粗的含血管活性腸肽(vasoactive intestinal polypeptide，VIP)、降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene releted peptide，CGRP)、生長抑素(somatostatin，SDM)和神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y，NPY)諸纖維束或小神經(jīng)干或纖維網(wǎng)，NPY支配過盛更明顯。但黏膜下血管中后4種肽能神經(jīng)明顯減少或缺失。④含一氧化氮(nitric oxide，NO)神經(jīng)成分在無神經(jīng)節(jié)細(xì)胞結(jié)腸段的改變，與VIP相似。⑤含5-羥色胺(serotonin或5-hydroxytryptamine，5-TH)能神經(jīng)元成分，在無神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的腸肌叢周的終末網(wǎng)及肌層內(nèi)的神經(jīng)纖維束網(wǎng)明顯減少。本病狹窄段結(jié)腸內(nèi)上述多種神經(jīng)成分的改變，主要累及運動神經(jīng)元，對黏膜的分泌和感覺的神經(jīng)支配也有影響，可能是導(dǎo)致乙酰膽堿(acetyl-choline，ACh)、SP、ENK、CGRP和NPY(興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，刺激腸肌收縮)與NA、VIP、SOM和NO(抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，抑制腸肌運動)參與調(diào)節(jié)結(jié)腸運動動力功能失控，成為本病無神經(jīng)節(jié)細(xì)胞狹窄腸段痙攣收縮的神經(jīng)化學(xué)病理生理諸多因素。
2.病理生理
結(jié)腸和內(nèi)括約肌的運動機(jī)制非常復(fù)雜，傳統(tǒng)的概念認(rèn)為其神經(jīng)支配為交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)。前者使平滑肌抑制，即松弛作用;后者使平滑肌興奮，即收縮作用。而在內(nèi)括約肌兩者作用相反。結(jié)腸壁內(nèi)神經(jīng)節(jié)被認(rèn)為是副交感神經(jīng)系統(tǒng)。近年來，通過臨床病理、組織化學(xué)、電子顯微鏡檢查、藥物反應(yīng)試驗以及動物實驗等手段，了解到結(jié)腸及內(nèi)括約肌的神經(jīng)支配共分3部分，已如前述。
先天性巨結(jié)腸癥的病理改變是由于狹窄腸段無神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，岡本英三(1988)研究證實在病變腸段未找到神經(jīng)與肌肉的連接點(缺如)，并在神經(jīng)遞質(zhì)受體定量測定時，發(fā)現(xiàn)無論是膽堿能受體或腎上腺能β受體的含量均較正常腸段明顯減少，從而造成病變腸管及內(nèi)括約肌痙攣狹窄和缺乏正常的蠕動功能，形成功能性腸梗阻。本應(yīng)與神經(jīng)節(jié)細(xì)胞建立突觸聯(lián)系的副交感神經(jīng)節(jié)前纖維在無神經(jīng)節(jié)細(xì)胞腸段大量增生變粗，交感神經(jīng)節(jié)后纖維亦明顯增多。大量釋放乙酰膽堿被認(rèn)為是引起腸段痙攣的主要原因之一，膽堿能神經(jīng)節(jié)細(xì)胞缺乏后，阻斷了正常的節(jié)段性運動和節(jié)律性推進(jìn)蠕動。而來自骶部副交感神經(jīng)又直接作用于腸壁肌細(xì)胞，因而使病變腸管產(chǎn)生持續(xù)性強(qiáng)直收縮。此外，也由于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞缺如，增生的交感神經(jīng)中斷原有的抑制通路，不能由β抑制受體去影響膽堿能神經(jīng)，從而產(chǎn)生腸壁松弛，而是直接到達(dá)平滑肌的α興奮受體產(chǎn)生痙攣。壁內(nèi)的非膽堿能非腎上腺素能系統(tǒng)抑制神經(jīng)元也缺乏，因而失去有效的松弛功能。由于直腸、內(nèi)括約肌保持在持續(xù)性收縮狀態(tài)，導(dǎo)致腸道的正常推進(jìn)波受阻。最后形成糞便潴留、腹脹、大便不能排出。檢查時可見結(jié)腸正常蠕動波不能下傳。無神經(jīng)節(jié)細(xì)胞腸管不但缺乏神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，特別是交感能神經(jīng)的數(shù)目也為之減少，這種幾乎完全處于無神經(jīng)支配的狀態(tài)(Cannon定律)，導(dǎo)致腸管強(qiáng)直性攣縮。久之，近端正常腸段疲憊不堪，發(fā)生代償性、繼發(fā)性擴(kuò)大肥厚，神經(jīng)節(jié)細(xì)胞亦產(chǎn)生退化變性直至萎縮，以致減少或消失。
Swenson將氣囊放入結(jié)腸，記錄各段腸管的蠕動，發(fā)現(xiàn)正常兒腸管與病變腸段完全不同，前者當(dāng)腸蠕動進(jìn)入乙狀結(jié)腸時收縮明顯增加;而在無神經(jīng)節(jié)細(xì)胞腸管，當(dāng)腸蠕動傳至乙狀結(jié)腸時并無收縮波出現(xiàn)，這一現(xiàn)象當(dāng)可解釋患兒的便秘與梗阻癥狀。隨著病兒年齡的增大，腸管愈加擴(kuò)大，便秘進(jìn)行性加重，而繼發(fā)性病變腸段更趨延長，以致波及近端結(jié)腸或小腸。
這種長期慢性梗阻的結(jié)果必然導(dǎo)致患兒食欲不佳，營養(yǎng)吸收障礙，生長發(fā)育差，貧血、低蛋白血癥等。腸內(nèi)大量細(xì)菌繁殖造成菌群失調(diào)后，毒素吸收又將引起心、肝、腎功能受損，最后因抵抗力低下感染衰竭或腸炎穿孔而死亡。
