(一)發(fā)病原因
病因不清楚。
(二)發(fā)病機(jī)制
肺血管炎病理特點(diǎn)是血管壁的炎癥反應(yīng)，常常貫穿血管壁全層，且多以血管為病變中心，血管周圍組織也可受到累及，但支氣管中心性肉芽腫病是個(gè)例外。大中小動(dòng)靜脈均可受累，亦可出現(xiàn)毛細(xì)血管炎癥。炎癥常伴纖維素樣壞死、內(nèi)膜增生及血管周圍纖維化。因此肺血管炎可導(dǎo)致血管的堵塞而產(chǎn)生閉塞性血管病變。
炎癥反應(yīng)細(xì)胞有中性粒細(xì)胞、正?；虍惓Ａ馨图?xì)胞、嗜酸細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、組織細(xì)胞、漿細(xì)胞和多核巨細(xì)胞，且多為多種成分混合出現(xiàn)。如以中性粒細(xì)胞為主時(shí)，即表現(xiàn)為白細(xì)胞碎裂性血管炎;以淋巴細(xì)胞為主時(shí)，則是肉芽腫性血管炎的主要表現(xiàn)。但不同血管炎不同病期，浸潤(rùn)的炎細(xì)胞種類數(shù)目也會(huì)有變化。如在白細(xì)胞碎裂性血管炎急性期過后也會(huì)出現(xiàn)大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，而在肉芽腫性血管炎晚期，炎癥細(xì)胞可以單核細(xì)胞、組織細(xì)胞及多核巨細(xì)胞為主而非淋巴細(xì)胞。
盡管肺血管炎臨床病理表現(xiàn)可有不同，但都存在共同的免疫病理。近十幾年的研究發(fā)現(xiàn)，抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(antineutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)在血管炎發(fā)病機(jī)制中起重要作用。
ANCA包括兩大類：
1.C-ANCA(cytoplasmic staining pattern of ANCA)主要與中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞及未成熟巨噬細(xì)胞中初級(jí)顆粒中的蛋白酶3(proteinase 3，PR3)結(jié)合。在酒精固定過程中，初級(jí)顆粒破裂，PR3釋放，因其電荷性不強(qiáng)，因此間接免疫熒光染色就表現(xiàn)為粗糙顆粒樣胞漿內(nèi)染色類型。
2.P-ANCA(perinuclear staining pattern of ANCA)，主要針對(duì)顆粒中絲氨酸蛋白酶如髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)、彈力蛋白酶、乳鐵蛋白等成分，這些成分多帶陽性電荷，在間接免疫熒光染色中，隨著顆粒破裂釋放，易與帶負(fù)電荷的細(xì)胞核結(jié)合，表現(xiàn)為核周型，P-ANCA即得名于此?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，針對(duì)PR3的C-ANCA在許多活動(dòng)性Wegener肉芽腫患者血清中皆可檢測(cè)到，且特異性較高，部分病人C-ANCA滴度與病情活動(dòng)正相關(guān)。而針對(duì)MPO的P-ANCA在系統(tǒng)性壞死性血管炎包括Churg-Strauss綜合征、顯微鏡下多血管炎以及特發(fā)性及藥物性腎小球腎炎中更常出現(xiàn)。而針對(duì)其他成分的不典型P-ANCA，則在許多疾病如炎癥性腸病、炎癥性肝病、結(jié)締組織病、慢性感染、HIV感染、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中均可出現(xiàn)，甚至在一小部分正常人中亦可出現(xiàn)。有時(shí)在間接免疫熒光染色中ANA也可出現(xiàn)類似P-ANCA的染色表型，被誤認(rèn)為P-ANCA陽性。因此，在評(píng)價(jià)P-ANCA陽性結(jié)果時(shí)，需結(jié)合其所針對(duì)的抗原以及臨床表現(xiàn)進(jìn)行具體分析，很多情況下，不典型P-ANCA僅提示存在慢性炎癥反應(yīng)，對(duì)血管炎診斷并無特異性。
ANCA抗原大多數(shù)都是中性粒細(xì)胞在宿主防御反應(yīng)中用以殺菌成分。但何以會(huì)針對(duì)這些自身抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)以及感染在其中起何作用目前尚不很清楚。確實(shí)反復(fù)細(xì)菌感染可導(dǎo)致血管炎加重;而且血管炎患者鼻腔金葡菌帶菌狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致血管炎復(fù)發(fā)。有證據(jù)表明復(fù)方新諾明對(duì)治療局限性Wegener肉芽腫是有效的，而且對(duì)多系統(tǒng)受累的患者可以減輕復(fù)發(fā)。
ANCA在血管炎中的發(fā)病機(jī)制有幾種假說。一種理論認(rèn)為一些前炎癥因子如IL-1、TGF-β、TNF或病原成分可以刺激中性粒細(xì)胞，導(dǎo)致胞漿顆粒中的一些成分移位到細(xì)胞表面，成為ANCA攻擊的目標(biāo)。這些細(xì)胞因子還導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞過度表達(dá)黏附因子。ANCA也可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞釋放活性氧自由基及溶酶體酶，導(dǎo)致局部?jī)?nèi)皮細(xì)胞受損。這些中性粒細(xì)胞可以穿過受損的內(nèi)皮細(xì)胞，聚集在血管周圍。還有人認(rèn)為血管內(nèi)皮細(xì)胞本身可以表達(dá)ANCA抗原?？傊?，ANCA可以促使中性粒細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞，間接導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促進(jìn)中性粒細(xì)胞移位，進(jìn)入血管周圍組織。
此外一些研究表明，致病性免疫復(fù)合物的形成及沉積也是血管炎癥的重要原因之一。其他一些機(jī)制如內(nèi)皮細(xì)胞直接受到感染、存在抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體以及HLA-依賴性T細(xì)胞介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷也都參與血管炎的發(fā)病。由于內(nèi)皮細(xì)胞反應(yīng)類型差異、免疫病理機(jī)制不同以及血管性狀不一從而引起臨床不同的血管炎綜合征。
