本病病因尚不明確。多數(shù)學(xué)者不同意ACTH依賴性到非依賴性過渡的發(fā)病機理。已證實AIMAH可由ACTH以外的因素引起，目前已發(fā)現(xiàn)抑胃肽(GIP)、精氨酸加壓素(AVP)、β2-腎上腺素受體在腎上腺異常表達可引起AIMAH。
(一)發(fā)病原因
幾乎所有CYP21突變都是CYP21和CYP21P之間重組的結(jié)果(不等交換或轉(zhuǎn)換)。約20%突變等位基因攜帶缺失突變。約75%的突變等位基因是基因轉(zhuǎn)換的結(jié)果。32%的失鹽型病人一條等位基因上有大片段缺失或轉(zhuǎn)換突變，56%在一條等位基因上有內(nèi)含子2的點突變引起RNA切接異常。在體外實驗中證實這些突變使21-羥化酶活性完全或幾乎完全喪失。在單純男性化型，最常見的突變等位基因(35%)為第172號氨基酸密碼子存在替代突變(Ile變?yōu)锳sn)，只保有正常21-羥化酶2%～11%的活性。非經(jīng)典型中最常見(39%)的突變是第281號氨基酸的突變(Val變?yōu)長eu)。
在基因型和表型之間存在著高度的相關(guān)性，因此，DNA分析在一定程度上可以預(yù)測酶活性，繼而推測臨床表現(xiàn)。
(二)發(fā)病機制
腎上腺合成3種類固醇：①糖皮質(zhì)激素(皮質(zhì)醇是最重要的一種);②鹽皮質(zhì)激素(醛固酮是最主要的一種);③雄激素。皮質(zhì)醇分泌有晝夜節(jié)律，在應(yīng)激情況下至關(guān)重要;它的缺乏會引起腎上腺危象包括低血壓和低血糖，如果不及時救治會導(dǎo)致死亡。腎上腺雄激素生成過多會導(dǎo)致宮內(nèi)男性化，女性嬰兒出生時有生殖器兩性畸形，在稍大年齡男性和女性都會發(fā)生腎上腺初現(xiàn)過早。腎上腺和性腺雄激素生成障礙會導(dǎo)致男性男性化不足，缺少青春期發(fā)育。在CAH中，類固醇合成酶活性不同程度下降，導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素和性激素分泌異常，從而出現(xiàn)不同程度的臨床表現(xiàn)。而酶活性下降程度及臨床表型又是由基因突變的嚴重程度和突變類型決定。為了更好地理解CAH的臨床表現(xiàn)，有必要簡要了解腎上腺皮質(zhì)類固醇激素的生化及相關(guān)基因情況。
1.P450SCC基因(CYP11A)是20kb的單基因，位于15號染色體的長臂(15q23～24)。在所有類固醇細胞中表達。
2.3β-HSD(3β-hydroxysteroid DehydrogenaseⅡ，3β-羥類固醇脫氫酶Ⅱ)。這種微粒體羥類固醇脫氫酶結(jié)合在膜上，與滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)。它催化碳原子3的羥基基團轉(zhuǎn)變成酮基和雙鍵從B環(huán)(delta5類固醇)到A環(huán)(delta4類固醇)的異構(gòu)。它作用于4種底物，孕烯醇酮轉(zhuǎn)變成孕酮，17α-羥孕烯醇酮轉(zhuǎn)變成17α-羥孕酮，去氫表雄酮(DHEA)轉(zhuǎn)變成雄烯二酮，雄烯二酮轉(zhuǎn)變成睪酮。有2種不同的同工酶：Ⅱ型在腎上腺和性腺有活性，Ⅰ型在其他組織(皮膚、胎盤、乳房等)中有活性。3β-HSD基因(HSDβ1和HSDβ2)有93%同源性，都位于1號染色體(1p13.1)。
3.P450C17(17α-羥化酶/17，20裂解酶)。P450C17是一種微粒體酶，結(jié)合在滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。催化2種不同且完全獨立的反應(yīng)：17α-羥化酶和17，20裂解酶反應(yīng)。通過17α-羥化，孕烯醇酮轉(zhuǎn)變成17α-羥孕烯醇酮，孕酮轉(zhuǎn)變成17α-羥孕酮。這2種底物經(jīng)過C17，20碳鏈裂解分別生成去氫表雄酮和雄烯二酮。這種酶的編碼基因為單基因(CYP17)，位于10號染色體(10q24.3)。
P450C17完全缺乏時(如球狀帶)，醛固酮可以合成，但皮質(zhì)醇和性激素不能合成。如果只存在17α-羥化酶活性，皮質(zhì)醇可以合成，而性激素必須依賴2種活性即17α-羥化酶和17，20裂解酶活性。例如在青春期前，腎上腺皮質(zhì)醇的合成正常，但沒有性激素的合成，表明有17α-羥化酶活性但沒有17，20裂解酶活性。
4.P450C21(21-羥化酶)。P450C21也是結(jié)合在滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，實際與P450C17競爭來自于膜結(jié)合P450還原酶的電子。它使孕酮和17α-羥孕酮分別轉(zhuǎn)變成11-脫氧皮質(zhì)甾酮(DOC)和11-脫氧皮質(zhì)醇。2個CYP21基因位于6號染色體(6p21.3)，在人類白細胞抗原(HLA)的中部，在HLA-B和HLA-DR之間。CYP21基因編碼有生物活性的酶。假基因稱作CYP21P。CYP21P與CYP21有超過93%的同源性，但因為CYP21P存在一些有害的突變，該基因不轉(zhuǎn)錄P450C21的mRNA。正因為CYP21P和CYP212種基因存在高度同源性，使基因轉(zhuǎn)換得以發(fā)生，這也是CYP21基因突變發(fā)生率高的一個原因。
5.P450C11β(C11β-羥化酶)。在腎上腺束狀帶有活性，主要涉及皮質(zhì)醇的合成。位于線粒體內(nèi)膜，在線粒體內(nèi)膜使11-脫氧皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)變成皮質(zhì)醇和11-脫氧皮質(zhì)甾酮轉(zhuǎn)變?yōu)槠べ|(zhì)酮。它的編碼基因位于8號染色體(8q 21～22)。
上述類固醇激素編碼基因發(fā)生突變，激素合成障礙都會導(dǎo)致CAH。CYP21和CYP11β的缺陷會引起女性男性化，而HSD3β2，CYP17和StAR缺陷會引起雄激素合成障礙，導(dǎo)致男性男性化不足。HSD3β2缺陷的一些類型會引起女性輕度男性化。
性腺和腎上腺中類固醇生成途徑相同，因此，部分臨床表現(xiàn)是由于性腺中類固醇合成異常引起，而非腎上腺激素異常引起。在胎兒期，苗氏管結(jié)構(gòu)的退化是由于存在由睪丸產(chǎn)生的非類固醇物質(zhì)—苗氏管抑制因子。因此，沒有睪丸的胎兒不管雄激素的水平如何都會有正常的女性內(nèi)生殖器解剖結(jié)構(gòu)。有正常睪丸的胎兒，不管雄激素的水平如何，苗勒管結(jié)構(gòu)都不會發(fā)育。
