一、發(fā)病原因
在最初對(duì)MS的描述中將其病因歸為汗腺的抑制。當(dāng)時(shí)對(duì)MS的病因有多種猜測(cè)。許多早期的理論在現(xiàn)在看來(lái)是荒謬的。雖然MS確切的病因尚不肯定，但已明確存在的大量流行病學(xué)資料與下列病因?qū)W的假說(shuō)相吻合。
1、遺傳因素
已知MS具有家族傾向性。約有15%的MS患者至少有一位親屬患病，在患者同胞中的復(fù)發(fā)率最高(5%)。約20%的先證者有至少一位患病親屬，其中患者同胞的危險(xiǎn)性最高。
2.感染與免疫因素
流行病學(xué)資料揭示了MS與一些環(huán)境因素的關(guān)系，說(shuō)明在童年時(shí)所遭遇的某些環(huán)境因素，在經(jīng)過(guò)數(shù)年的潛伏期后，或誘發(fā)發(fā)病或成為發(fā)病的原因。近年來(lái)，越來(lái)越認(rèn)為這一環(huán)境因素是一種感染，推測(cè)是病毒感染。大量的間接事實(shí)支持這一觀點(diǎn)。已證明，MS患者針對(duì)病毒感染體產(chǎn)生了體液和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫改變。然而，盡管付出了大量的努力，至今尚未從MS患者組織中分離出任何病毒(包括各種人類T淋巴細(xì)胞反轉(zhuǎn)錄病毒)，也沒(méi)有令人滿意的病毒感染MS動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?。但是，反轉(zhuǎn)錄病毒引起典型的熱帶痙攣性截癱以及成功地用一種能夠表達(dá)與堿性髓鞘蛋白結(jié)合的T-細(xì)胞受體的轉(zhuǎn)基因鼠制成脫髓鞘疾病實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷氖聦?shí)，使人們將病毒感染作為MS的病因?qū)W研究不斷推向深入。
如果病毒感染確是MS最初的致病原因，那么一些繼發(fā)因素在后期的生活中一定發(fā)揮某種作用以激活神經(jīng)系統(tǒng)病變或引起惡化。最流行的觀點(diǎn)認(rèn)為這種繼發(fā)機(jī)制是以攻擊髓鞘的某些成分、嚴(yán)重時(shí)破壞包括軸突在內(nèi)的所有神經(jīng)纖維組織為特點(diǎn)的自身免疫反應(yīng)。有數(shù)種理論支持這一觀點(diǎn)。例如，發(fā)現(xiàn)MS病損與播散性腦脊髓炎病損特點(diǎn)大致雷同，而后者幾乎肯定是遲發(fā)性過(guò)敏性自身免疫疾病(見(jiàn)下文);已在MS患者血清和腦脊液中發(fā)現(xiàn)針對(duì)髓鞘蛋白，如堿性髓鞘蛋白(MBP)的特異抗體。這些抗體在T細(xì)胞參與下，作用于MB和其他完整的髓鞘磷脂蛋白;這些抗體活性隨疾病活動(dòng)而增加。另外，MBP與腮腺炎病毒抗體有交叉作用。易感人群的病毒感染是MS最初過(guò)程，這一學(xué)說(shuō)比慢病毒持續(xù)存在的理論更有說(shuō)服力。
體液和細(xì)胞因子如何導(dǎo)致MS斑塊還不清楚。體液免疫參與的證據(jù)是在大多數(shù)患者CSF中存在寡克隆免疫球蛋白，后者是腦脊液中B-淋巴細(xì)胞的產(chǎn)物。
二、發(fā)病機(jī)制
1、病毒感染與自身免疫反應(yīng)
分子模擬(molecular mimicry)學(xué)說(shuō)認(rèn)為，患者感染的病毒可能與CNS髓鞘蛋白或少突膠質(zhì)細(xì)胞存在共同抗原，即病毒氨基酸序列與MBP等神經(jīng)髓鞘組分的某段多肽氨基酸序列相同或極為相近。推測(cè)病毒感染后使體內(nèi)T細(xì)胞激活并生成抗病毒抗體可與神經(jīng)髓鞘多肽片段發(fā)生交叉反應(yīng)，導(dǎo)致脫髓鞘病變。
Johnson提出病毒感染所致的神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫反應(yīng)與CNS細(xì)胞異常表達(dá)自身抗原有關(guān)。他發(fā)現(xiàn)幾種不同的病毒(麻疹、風(fēng)疹、水痘)能夠?qū)е耇細(xì)胞針對(duì)堿性髓磷脂蛋白的自身免疫反應(yīng)。這意味著T細(xì)胞識(shí)別病毒和髓鞘上可識(shí)別的結(jié)構(gòu)。一旦在兒童期這一自身免疫反應(yīng)被某種病毒所觸發(fā)，以后可被任何一種常見(jiàn)的病毒再激活，這在較高的南北緯度區(qū)域更顯著。這種分子的相似性(病毒與CNS髓鞘或少突膠質(zhì)細(xì)胞具有同樣的抗原)是數(shù)種疾病的發(fā)病機(jī)制，像風(fēng)濕熱和吉蘭-巴雷綜合征，在理論上備受重視。
支持MS是自身免疫性疾病的經(jīng)典實(shí)驗(yàn)，是用髓鞘素抗原如髓鞘素堿性蛋白(MBP)免疫Lewis大鼠，可以造成MS的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)。而且，將EAE大鼠識(shí)別MBP多肽片段的致敏細(xì)胞系轉(zhuǎn)輸給正常大鼠也可引起EAE，證明MS是T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫病。
MS的組織損傷及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀被認(rèn)為是直接針對(duì)髓鞘抗原的免疫反應(yīng)所致。病毒感染或其他刺激因子通過(guò)破壞血-腦屏障可促使T細(xì)胞和抗體進(jìn)入CNS，導(dǎo)致細(xì)胞黏附分子、基質(zhì)金屬蛋白酶和促炎癥細(xì)胞因子表達(dá)增加，它們共同起到吸引其他免疫細(xì)胞的作用，分解細(xì)胞外基質(zhì)以利于免疫細(xì)胞移行和激活針對(duì)自身抗原的自身免疫反應(yīng)，如MBP、髓鞘結(jié)合糖蛋白(MAG)、少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(MOG)和含脂質(zhì)蛋白(PLP)、αB-晶體蛋白(αB-crystallin)、磷酸二酯酶及S-100。這些靶抗原通過(guò)與抗原遞呈細(xì)胞聯(lián)結(jié)觸發(fā)了可能有細(xì)胞因子、巨噬細(xì)胞和補(bǔ)體參與的自身免疫反應(yīng)，特別是輔助性T細(xì)胞1型(Th1)細(xì)胞因子如IL-2、IFN-γ可能與MS發(fā)病有關(guān)。由于免疫攻擊可使髓鞘剝脫，使神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢和導(dǎo)致神經(jīng)癥狀。
2.遺傳因素
MS遺傳易感性可能由多數(shù)弱作用基因相互作用決定MS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。有關(guān)遺傳學(xué)方面的資料主要來(lái)自對(duì)雙胞胎的研究。其中一份最細(xì)致的研究報(bào)道，在35對(duì)單卵雙胎證實(shí)MS診斷的有12(34%)對(duì)，49對(duì)雙卵雙胎中僅有2對(duì)(4%)。有兩對(duì)臨床正常的單卵雙胎，MRI顯示有病灶。在有一個(gè)以上成員患病的家族中，未發(fā)現(xiàn)一定的遺傳方式。多數(shù)情況把某一種疾病在一家族中發(fā)病率高視為具有遺傳性，但有時(shí)可能僅反映同一家族的數(shù)個(gè)成員，在同樣的條件下暴露于某種共同的環(huán)境因素。
發(fā)現(xiàn)一些組織相關(guān)抗原(HLA)在MS患者中多見(jiàn)，這提示遺傳因素在MS的致病作用。關(guān)系較為密切的是6號(hào)染色體上的DR位點(diǎn)。HLA抗原在MS時(shí)大量存在(HLA-DR2)以及少見(jiàn)的HLA-DR3、HLA-B7和HLA-A3被認(rèn)為是MS易感基因的標(biāo)志。如一個(gè)體攜帶這些抗原之一，其MS的易患率增加3～5倍。這些抗原已被證明與MS的發(fā)病有關(guān)，但其確切的作用尚了解甚少。
3.病理改變
腦外觀一般是正常的，但脊髓的表面可呈現(xiàn)不均勻。腦和脊髓切面顯現(xiàn)大量散在、輕度下陷、因髓鞘脫失而星粉紅色的白質(zhì)病灶。病灶大小從1mm到數(shù)厘米不等;這些病灶基本位于腦和脊髓的白質(zhì)，不超過(guò)脊神經(jīng)和腦神經(jīng)根的進(jìn)入?yún)^(qū)。因其具有明顯的輪廓，法國(guó)病理學(xué)家稱之為硬化斑。
病損的分布有一定的規(guī)律，病變多位于腦室周圍，特別是在腦室周圍的室管膜下靜脈走行處(主要靠近腦室體部和側(cè)腦室角部)。其他易受侵犯的結(jié)構(gòu)為視神經(jīng)和視交叉(但很少影響視束)、脊髓的軟膜靜脈與白質(zhì)相鄰處。病損任意地分布于腦干、脊髓和小腦臂而不偏重于某一種纖維。在腦皮質(zhì)、中央核團(tuán)和脊髓結(jié)構(gòu)，病變破壞髓鞘但神經(jīng)細(xì)胞則相對(duì)保留完好。
病灶組織學(xué)的表現(xiàn)形式取決于病變產(chǎn)生的時(shí)間。相對(duì)新的病灶由許多位于靜脈周圍的灶性脫髓鞘區(qū)融合而成，病灶區(qū)髓鞘部分或全部破壞或脫失，而軸突相對(duì)保留。有不同程度的少突膠質(zhì)細(xì)胞變性，膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)(星形細(xì)胞)和血管周圍、外膜旁單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞滲出。后期，大量的小膠質(zhì)吞噬細(xì)胞(巨噬細(xì)胞)浸潤(rùn)，病灶內(nèi)以及周圍的星形細(xì)胞體積增大、數(shù)量增加。另一方面，陳舊的病灶則由密集增厚的纖維膠質(zhì)斑塊組成，血管周圍偶爾可見(jiàn)淋巴和巨噬細(xì)胞;這時(shí)軸突仍相對(duì)保留完好。軸突的保留防止了沃勒變性。未受損的軸突可產(chǎn)生部分髓鞘再生，這是造成影像學(xué)上脫髓鞘斑“陰影修補(bǔ)”的組織學(xué)原因。在整個(gè)臨床過(guò)程中可見(jiàn)形狀、大小以及組織學(xué)改變新舊不同的各級(jí)病灶。
