小兒糖尿病腎病疾病病因
一、病因
遺傳易感性及高血糖(環(huán)境因素)被認(rèn)為是糖尿病腎病發(fā)生的啟動因素(即病因)，它們之間的相互作用導(dǎo)致糖尿病腎病的發(fā)生與發(fā)展。高血脂、高血壓等其他環(huán)境因素也可致病。高血糖是較其他因素更為重要的原因。
1、遺傳易感性，
近年來研究發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病多有家庭聚集現(xiàn)象，在2-DM，有關(guān)文獻(xiàn)報道則更多。無論是在1-DM或2-DM患者，如果并發(fā)糖尿病腎病，他的兄弟姐妹患糖尿病后糖尿病腎病的發(fā)生率明顯增高。即使血糖控制很差，1-DM患者僅有35%最終發(fā)展為終末期糖尿病腎病。即使嚴(yán)格控制血糖使其接近正常，現(xiàn)在已經(jīng)證明可改善或預(yù)防糖尿病腎病，但亦不能完全防止糖尿病腎病的發(fā)生與發(fā)展。目前已經(jīng)有線索提示糖尿病腎病具有遺傳易感性。
(1)、易感模式，目前推測的易感模式有3種。
?、?、主要基因效應(yīng)(major gene effect)，是指由于某一種主要基因多態(tài)性(或突變)與血糖控制不良之間相互作用而引發(fā)糖尿病腎病。
?、?、平均基因效應(yīng)(moderate gene effects)，是指由于多種基因多態(tài)性(或突變)共同作用與血糖控制不良相互作用而發(fā)生糖尿病腎病。這幾種等位基因獨(dú)立地發(fā)生作用，并且出現(xiàn)相加作用。這些等位基因的作用所產(chǎn)生的總體效應(yīng)如何，則要看它們在人群中出現(xiàn)的頻率：若在人群的出現(xiàn)頻率相類似，則說明它們每個所產(chǎn)生的作用較平均;如果某個基因出現(xiàn)頻率較高，這個等位基因則產(chǎn)生主要基因效應(yīng)，而其它的等位基因則產(chǎn)生微小基因效應(yīng)。
?、?、多基因效應(yīng)(polygenic effects)或微小基因效應(yīng)(minor gene effects)，是指由于許多基因多態(tài)性(或突變)共同與血糖控制不良之間相互作用而發(fā)生DN，每個等位基因?qū)N遺傳易感性只發(fā)揮微小作用。
(2)、易感基因，目前已有許多學(xué)者尋找易感基因，而且發(fā)現(xiàn)了幾個可能的候選基因，但尚未得出一致的結(jié)論。多數(shù)研究均證明糖尿病腎病患者血管緊張素Ⅱ1型受體(angiotensinⅡtype-1 receptor，AT1R)的基因多態(tài)性(或突變)頻率要顯著高于無合并的糖尿病腎病的患者，因此認(rèn)為血管緊張素Ⅱ1型受體基因多態(tài)性(或突變)可能發(fā)揮主要基因效應(yīng)。有人利用TDT(傳播不平衡實驗(transmission disequilibrium test，TDT))方法來研究AGT及ACE基因多態(tài)性(或突變)與DN的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)它們與DN有關(guān)，認(rèn)為可能發(fā)揮微小基因效應(yīng)。在2-DM，對一個大型的Pima印第安人家族研究發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病患者AT1R基因多態(tài)性(或突變)頻率顯著高于無合并DN的患者，認(rèn)為它可能發(fā)揮主要基因效應(yīng)，但是在其他人群研究沒有發(fā)現(xiàn)一致的結(jié)果。另外，對AGT、ACE、激肽及心房鈉尿肽醛糖還原酶等基因多態(tài)性(或突變)頻率與DN關(guān)系的研究也還沒有得出一致的結(jié)論。由于2-DM并發(fā)糖尿病腎病患者的父母不少已離世，因此利用TDT進(jìn)行家族研究較困難，故也不能確定這些基因是否是發(fā)揮微小基因效應(yīng)。
2、除了與遺傳有關(guān)外，
高血糖也是非常重要的因素。大量研究均顯示嚴(yán)格控制血糖可顯著降低糖尿病腎病的發(fā)生率。但是高血糖如何導(dǎo)致糖尿病腎病的尚未完全明確。但是許多研究顯示，高血糖可激活腎臟中許多局部內(nèi)分泌激素(或細(xì)胞因子)，目前的研究發(fā)現(xiàn)這些物質(zhì)與糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展有著密切關(guān)系。DN的發(fā)生機(jī)制還包括血液流變學(xué)異常、紅細(xì)胞帶氧功能障礙、山梨醇旁路亢進(jìn)等因素，不過這些因素多少與腎臟局部內(nèi)分泌激素(或細(xì)胞因子)有關(guān)。
(1)、腎素血管緊張素系統(tǒng)(renin angiotensin system，RAS)，研究發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠腎組織中(angiotensinⅡ，ATⅡ) 腎素血管緊張素水平明顯增高，腎組織中AT1R表達(dá)亦明顯增加。而且臨床及實驗研究均證明應(yīng)用ACE抑制劑能有效預(yù)防DN的發(fā)生與發(fā)展。
(2)、腎臟局部生長因子：研究發(fā)現(xiàn)多種腎臟局部生長因子均與DN的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，如胰島素樣生長因子、血小板源生長因子及轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)等，它們均可刺激腎系膜細(xì)胞增殖、系膜外基質(zhì)沉積增加。其中TGF-β1研究較多，有研究顯示DM大鼠腎組織中TGF-β1表達(dá)明顯增加，重要的是應(yīng)用ACE抑制劑后又可明顯下降。因此，認(rèn)為其在DN發(fā)病中可能起著關(guān)鍵性作用。
(3)、內(nèi)皮素(endothelin，ET)，ET具有收縮血管作用，其中以ET1作用最強(qiáng)。目前已知它可刺激腎系膜細(xì)胞增殖。實驗研究發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠腎組織中ET1及其受體表達(dá)均明顯增加，而且應(yīng)用ET1受體拮抗藥可防治糖尿病腎病。另外，體外研究顯示TGF-β1可增加腎小管細(xì)胞ET1表達(dá)。
(4)、一氧化氮(nitric oxide，NO)，NO具有強(qiáng)烈擴(kuò)張血管作用，在NO合成酶(NO synthase，NOS)作用下由L-精氨酸作供體合成的。NOS有2種類型，結(jié)構(gòu)型NOS及誘導(dǎo)型NOS(inducible NOS，iN-OS)?；加刑悄虿〈笫笤缙谀I組織中iN-OS表達(dá)及NO含量增加，可能與早期的腎血流量增加有關(guān)。在DM大鼠后期的腎組織，iN-OS表達(dá)無明顯增加，結(jié)構(gòu)型NOS表達(dá)及NO含量均明顯下降。有人用L-精氨酸治療DM大鼠可預(yù)防DN的發(fā)生，而長期應(yīng)用NOS抑制劑則可加速DM大鼠的腎小球病變，提示NO可防止DN的發(fā)生與發(fā)展。上述研究提示，NO可保護(hù)DM大鼠后期的腎小球病變。同時有許多研究顯示腎組織NO與ATⅡ及TGF-β1之間可相互調(diào)節(jié)。
二、發(fā)病機(jī)制
糖尿病腎病是多種因素造成，迄今尚未完全明確，除高血糖、激素失衡、腎臟血流動力學(xué)變化等諸多因素外，腎臟微血管病變引起腎小球基膜結(jié)構(gòu)改變、腎小球損害、通透性增加也是產(chǎn)生蛋白尿的主因。另外高危因素包括遺傳缺陷、種族遺傳影響，高血壓及血糖控制、飲食中蛋白攝取等因素，都是影響糖尿病腎病發(fā)生與進(jìn)展。本癥具有以下病理變化：
1、腎小球硬化癥，分有結(jié)節(jié)樣硬化和彌漫性硬化兩種類型。前者為典型的 威爾遜氏癥候群，約占半數(shù)患者。這種病變出現(xiàn)在腎小球周邊部毛細(xì)血管襻，對糖尿病腎病的診斷具有特異性。后者雖更多見，但非糖尿病腎病所特有。
2、血管損害，表現(xiàn)為動脈硬化。入球和出球小動脈壁均有玻璃樣變異，與非糖尿病的高血壓患者的血管損傷不同。
3、腎小管-間質(zhì)損害，分為腎小管萎縮、間質(zhì)水腫、小管上皮細(xì)胞退行性變性、纖維化以及細(xì)胞浸潤。
