老年人鈣化性瓣膜病疾病病因
一、發(fā)病原因
Fulkerson和Nair等認(rèn)為老年鈣化性瓣膜病與全身代謝紊亂，特別是鈣磷代謝紊亂無關(guān)，也與冠心病、類風(fēng)濕或其他心臟炎性病變關(guān)系不明顯。綜合目前文獻(xiàn)關(guān)于該病的發(fā)生主要有以下幾種因素：
①骨質(zhì)脫鈣，異位地沉積于瓣膜或瓣環(huán)。Sugihara等用人體模擬的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)測定法結(jié)合超聲檢出的主動脈瓣和二尖瓣鈣化，研究測定老年人椎骨的礦物質(zhì)代謝對主動脈瓣和二尖瓣環(huán)鈣化的影響，發(fā)現(xiàn)二尖瓣環(huán)上沉積的鈣鹽主要來自椎骨的脫鈣。
②碳水化合物代謝異常。Bloor研究發(fā)現(xiàn)老年鈣化性瓣膜病在糖尿病及變形性骨炎病人中發(fā)病率較高，改變碳水化合物代謝可明顯逆轉(zhuǎn)瓣膜鈣化的病變程度。③瓣膜隨齡的退行性變化。Thompson研究發(fā)現(xiàn)65歲以上的人群中，CAS90%以上都是由正常瓣膜退行性改變所致，而先天性兩瓣畸形者在老年人的主動脈瓣狹窄中所占比例極小。在<65歲的人群中鈣化性瓣膜病的發(fā)生率僅20%，而65歲以上的老年人中發(fā)病率則為上述年齡組的3～4倍，并有研究發(fā)現(xiàn)瓣膜鈣化的程度隨著增齡而加重，且多瓣膜受累的發(fā)生率也明顯增高。因此，目前大多數(shù)學(xué)者研究認(rèn)為，鈣化性瓣膜病實(shí)際上代表了“年齡過程”的變化，是一種與年齡密切相關(guān)的退行性病變。
④性別因素。有鈣化性瓣膜病的老年人50%～60%是女性。盡管也有研究認(rèn)為，無論主動脈瓣鈣化還是MAC，沒有性別差異，但大多數(shù)研究顯示MAC在女性更為多見，男女比例在1∶2～1∶4。一種可能的解釋認(rèn)為，老年婦女骨質(zhì)疏松發(fā)病率高于同齡男性，該因素可影響骨與軟組織間鈣的分布，而老年女性二尖瓣環(huán)周圍組織對損傷反應(yīng)更為敏感，這如同風(fēng)濕性二尖瓣病變，在女性二尖瓣狹窄的發(fā)生率高于男性一樣。
⑤瓣膜所承受的壓力增加。老年鈣化性瓣膜病為什么主要累及主動脈瓣和二尖瓣，原因一直未明，可能與這兩個瓣膜承受壓力最大，尤其是主動脈瓣。瓣膜受力增加和高速的血流沖擊易造成瓣環(huán)的損傷，引起組織變性、纖維組織增生、中性脂肪浸潤或引起膠原斷裂形成間隙，有利于鈣鹽沉積，加速了鈣化的過程有關(guān)。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)增加二尖瓣壓力的因素可以加速退行性變過程，如特發(fā)性肥厚性主動脈瓣下狹窄、主動脈瓣口狹窄、高血壓等可使左室收縮壓升高，而二尖瓣壓力也相應(yīng)增高，由于后葉位于左室流出道，處于與壓力力量垂直的位置，因此此處病變更為明顯。臨床上觀察到極為罕見的右心瓣膜鈣化老年人，常伴有右心容量或壓力負(fù)荷過重，更說明瓣膜的鈣化與瓣膜所承受的壓力有密切關(guān)系。
二、發(fā)病機(jī)制
1.心臟瓣膜的隨齡變化
心臟的退行性變主要有3種形式，即鈣化、硬化和黏液性變。在老年退行性心臟病中最具有臨床意義的是CAS和MAC。
從出生到成年，房室瓣心房側(cè)的心內(nèi)膜及心房肌逐漸進(jìn)行性增厚。瓣膜的閉合緣也有輕微增厚，并開始出現(xiàn)小結(jié)節(jié)狀物，以二尖瓣前葉最為明顯，可能與瓣葉所承受的壓力較大有關(guān)。隨著年齡的增長，瓣環(huán)和纖維組織內(nèi)脂質(zhì)含量逐漸增加。一般在30歲，瓣膜中的脂質(zhì)就開始出現(xiàn)，40歲以后鏡下鈣化就較常見。進(jìn)入老年期后膠原纖維變致密，染色不一致，平行排列消失，心肌細(xì)胞核的數(shù)量減少。60歲鈣質(zhì)沿主動脈環(huán)開始沉積，主動脈基底部明顯增厚，沿瓣膜閉合緣形成蘭伯贅生物(一種不透明的細(xì)小乳頭狀突起)。使瓣葉閉合速度減慢。隨著年齡的增長，左心瓣膜不斷增厚、變硬、活動受限，二尖瓣前葉還可出現(xiàn)黃色脂質(zhì)條紋。鏡下這些條紋呈現(xiàn)嗜蘇丹微粒。并有泡沫細(xì)胞出現(xiàn)。這些改變主要集中在瓣膜的纖維體部，合并有粥樣硬化病變的瓣膜可發(fā)生血栓、鈣質(zhì)沉積和出血。
2.解剖學(xué)特征
退行性心臟瓣膜鈣化主要累及左心瓣膜，最多見于主動脈瓣和二尖瓣瓣環(huán)，通常無瓣膜游離緣受累和瓣葉間粘連，以此可與風(fēng)濕和其他炎癥所致的瓣膜鈣化相區(qū)別。右心瓣膜的鈣化極少見。自1960年以來，僅有十幾例三尖瓣環(huán)鈣化的病例報道，多為合并有其他瓣膜鈣化的老年人。肺動脈瓣鈣化在臨床上更屬罕見。僅有過一篇報道尸檢檢出5例。均系與其他瓣膜鈣化并存，且其年齡均顯著高于其他瓣膜鈣化組(平均年齡81.2歲)。推測肺動脈瓣可能是老年鈣化性瓣膜病病程中最后受累，也是受累最輕的一組瓣膜。以下就CAS和MAS的解剖學(xué)特點(diǎn)作一簡述。
CAS：病變主要集中表現(xiàn)在瓣膜主動脈側(cè)內(nèi)膜下，鈣質(zhì)一般從主動脈面的基底部開始。沿主動脈環(huán)沉積。隨著病變程度的加重，逐漸向瓣膜游離緣擴(kuò)展。輕者呈米粒狀或針狀鈣化灶，重者鈣化斑塊可填塞瓦氏竇，但瓣膜間一般不發(fā)生粘連、融合和固定。因此，即使瓣膜鈣化嚴(yán)重，瓣膜仍可活動，僅閉合速度顯著減慢，而跨瓣壓差也變化不大。主動脈瓣的鈣化多為兩個或三個瓣葉同時受累，但病變程度不同，一般無冠瓣和右冠瓣重于左冠瓣。也可向下延伸至纖維三角，但肌部和膜部室間隔交界處有鈣質(zhì)沉著時，可壓迫和累及心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)。造成不同程度的心臟傳導(dǎo)阻滯或引起各種心律失常。
MAC：病變主要累及以下部位：
①二尖瓣環(huán);
②二尖瓣后葉心室面以及與其相對應(yīng)的左室心內(nèi)膜間，嚴(yán)重時可沿瓣環(huán)形成“C”形鈣化環(huán);
③鈣化延伸至左房、左室和二尖瓣孔周圍，形成僵硬的支架，限制后瓣活動，可導(dǎo)致二尖瓣狹窄或關(guān)閉不全。一般來說，瓣環(huán)鈣化多重于瓣葉，而各瓣葉常可同時受累，后葉增厚與鈣化程度輕于前葉和主動脈瓣。病變主要累及瓣膜的纖維組織和二尖瓣葉的基底部，瓣尖和二尖瓣閉合緣常不受累。當(dāng)鈣化累及瓣環(huán)的大部分組織時，瓣上和瓣膜內(nèi)組織增厚、變硬，瓣葉扭曲變形，二尖瓣后葉向心房側(cè)移位。隨著病變的加重，瓣環(huán)固定，不能隨心室收縮而縮小，進(jìn)而引起左室變形。由于一般不引起瓣緣間粘連和融合，因此瓣口一般不發(fā)生嚴(yán)重狹窄，僅當(dāng)瓣緣間的鈣化物質(zhì)明顯突向心腔時，才可使瓣口相對變窄。因此，實(shí)際MAC造成的是瓣環(huán)狹窄，而不是像風(fēng)濕性瓣膜病導(dǎo)致瓣葉融合造成的瓣的狹窄。此外，瓣環(huán)內(nèi)纖維組織的鈣化及粥樣硬化可使瓣環(huán)失去正常的括約作用，這是發(fā)生二尖瓣反流的主要原因。
由于房室結(jié)、希氏束與二尖瓣纖維支架的解剖關(guān)系極為密切，因此，二尖瓣環(huán)的退行性改變可直接累及傳導(dǎo)系統(tǒng)。竇房結(jié)的解剖位置雖距二尖瓣較遠(yuǎn)，但二尖瓣環(huán)的退行性變多與傳導(dǎo)系統(tǒng)內(nèi)彌漫性硬化并存。且MAC往往可擴(kuò)展到左房，阻斷房內(nèi)或房間束傳導(dǎo)阻滯，MAC合并病竇綜合征的發(fā)生率高，正反映了整個心肌纖維組織的彌漫性退行性變。臨床上也發(fā)現(xiàn)MAC合并傳導(dǎo)障礙者明顯高于CAS。Nair在有傳導(dǎo)嚴(yán)重障礙需安裝起搏器的鈣化性瓣膜病病人中發(fā)現(xiàn)，CAS并發(fā)MAC者其永久性起搏器的植入率為33%，而無MAC的CAS病人僅為10%。因此可認(rèn)為，MAC往往是心肌廣泛鈣化的一個局部表現(xiàn)，老年動脈粥樣硬化病人的心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)功能障礙主要與MAC有關(guān)。 3.組織學(xué)改變 光鏡下可見瓣膜的退行性變自基底部開始，病變主要累及纖維層，隨著年齡的增長，瓣膜膠原纖維增生、致密，邊緣模糊，排列紊亂及黏液樣變性。變性自纖維深層至淺層逐漸擴(kuò)展，呈“花瓣”形淡染區(qū)域，其邊緣及內(nèi)部有膠原及彈力纖維細(xì)絲連接并有脂質(zhì)聚集。細(xì)胞核固縮、減少。彈力纖維崩解。瓣膜海綿層與纖維層之間的膠原彈力纖維分隔不破壞及消失。細(xì)小的鈣鹽顆粒首先沉積于瓣膜基底部膠原纖維黏液樣變性及脂質(zhì)聚集區(qū)域，并隨黏液樣變性及脂質(zhì)聚集的擴(kuò)展而擴(kuò)展。嚴(yán)重時累及整個瓣葉纖維層，形成多灶性、無定形鈣斑。周圍有纖維組織包繞、薄壁血管增生及出血、炎性細(xì)胞浸潤、偶有異物樣巨細(xì)胞。主動脈瓣及二尖瓣前葉的嚴(yán)重鈣斑形成主要見于瓣葉中部及遠(yuǎn)端。半月瓣小結(jié)亦可受累。而二尖瓣后葉鈣化則以瓣環(huán)為重?！ ‰婄R下可見瓣膜中細(xì)胞成分明顯減少，纖維細(xì)胞皺縮呈長菱形，核固縮。胞質(zhì)中見變性的線粒體及空泡狀殘余體，細(xì)胞外基質(zhì)中可見基質(zhì)小泡，后者鈣化并聚集。有學(xué)者研究證實(shí)瓣膜中的基質(zhì)小泡源于衰老的纖維細(xì)胞胞質(zhì)的自吞噬泡。它們隨細(xì)胞崩解而釋放于基質(zhì)中。這種具有脂膜結(jié)構(gòu)的基質(zhì)小泡就是光鏡下的脂質(zhì)，其中的酸性磷脂與鈣具有極強(qiáng)的結(jié)合力。
4.瓣膜鈣化程度分級
根據(jù)光鏡下瓣膜鈣化情況可分為5級。0級：鏡下未見鈣鹽沉積，伴或不伴瓣膜纖維結(jié)締組織變性。Ⅰ級：局灶性細(xì)小粉塵狀鈣鹽沉積。Ⅱ級：局灶性密集粗大粉塵狀鈣鹽沉積或多灶性粉塵狀鈣鹽沉積。Ⅲ級：彌漫性或多灶性密集粗大粉塵狀鈣鹽沉積，部分融合成小片狀。Ⅳ級：無定形鈣斑形成。也有人根據(jù)瓣膜僵直與鈣化程度將其分為輕中重3度。輕度：瓣膜輕度增厚、變硬，局灶性點(diǎn)片狀鈣鹽沉積。中度：瓣膜增厚、硬化，瓦氏竇有彌漫性斑點(diǎn)狀或針狀鈣鹽沉積，瓣環(huán)呈多灶性鈣化。重度：瓣葉明顯增厚、僵硬變形，或瓣葉間粘連，瓦氏竇內(nèi)結(jié)節(jié)狀鈣鹽沉積，瓣環(huán)區(qū)域鈣化灶融合成“C”形，或鈣化累及周圍的心肌組織。
5.與其他心臟病并存情況
王竹生觀察了52例退行性瓣膜病與并存心臟病的情況，表明大多數(shù)并存高血壓心臟病，且以主動脈瓣為主。其原因可能是患者長期血壓升高，主動脈瓣承受的機(jī)械應(yīng)力大，引起膠原纖維斷裂形成間隙而有利于鈣鹽沉積以致主動脈瓣鈣化。冠心病檢出率又明顯高于肺心病，但同時并存兩種心臟病的檢出率低。高心病以主動脈右冠瓣和無冠瓣鈣化居多，而冠心病則以左冠瓣、主動脈瓣環(huán)、主動脈三瓣及主動脈瓣合并二尖瓣環(huán)損害多見。并存心臟病越多，其心功能損害越嚴(yán)重。
