小兒急性髓樣白血病一般治療
一、治療
1.化療
近25年兒童AML 5年以上的CCR由10%增至40%。這個(gè)進(jìn)步由于許多有效誘導(dǎo)緩解方案的應(yīng)用：較好的策略預(yù)防復(fù)發(fā);支持治療的改進(jìn)提高強(qiáng)化療及大劑量的安全性和可行性。
(1)誘導(dǎo)緩解治療：
柔紅霉素(DNR)、伊達(dá)比星(去甲氧柔紅霉素)、阿柔比星(阿克拉霉素)、米托蒽醌(Mito)、鬼臼類(依托泊苷和替尼泊苷)、阿霉素(多柔比星)、高三尖杉脂堿、安吖定(AMSA，胺苯吖啶)、硫鳥嘌呤(6-TG)等。
誘導(dǎo)緩解方案：
A.DA或DAE方案：柔紅霉素(DNR) 40mg/(m2·d)，靜注，第1～3天，阿糖胞苷(Ara-C) 100～150mg/(m2·d)。靜脈注射或肌注，每12小時(shí)1次，第1～7天，這就是“DA”方案，是國際最通用的AML誘導(dǎo)緩解方案。若在療程第3～5天加VP16 150mg/(m2·d)靜點(diǎn)。即為“DAE”。
B.HA方案：即高三尖杉脂堿4～6mg/(m2·d)，靜注，第1～7天;阿糖胞苷(Ara-C)用法同上。我國AML誘導(dǎo)緩解治療常用三尖杉酯類生物堿，如三尖杉酯堿HT)和高三尖杉酯堿(HHT)。
C.DAT或HAT方案：硫鳥嘌呤(6-TG)75mg/(m2·d)，口服，第1～7天;其余同DA(或HA)方案。
D.IA方案：伊達(dá)比星(IDR，去甲氧柔紅霉素)10～12mg/(m2·d)，靜注，第1～3天，阿糖胞苷(Ara-C)用法同上。一般首選DA方案，多數(shù)病人用一個(gè)療程即可獲得緩解，DA方案被認(rèn)為AML誘導(dǎo)緩解的經(jīng)典方案。有研究表明是否加用硫鳥嘌呤(6-TG)或依托泊苷(VP-16)并不能提高無病存活率。1/3病人需2個(gè)療程達(dá)到CR。M4、M5可首選DAE方案?；煹?0～14天骨髓穿刺。如原始 早幼細(xì)胞≥20%，骨髓增生活躍，即可開始第2個(gè)療程。兩個(gè)療程間隔2～3周。若應(yīng)用兩個(gè)療程后原始早幼細(xì)胞仍>20%，則應(yīng)更換其他方案。M3的誘導(dǎo)分化治療：誘導(dǎo)分化治療是指應(yīng)用能夠促進(jìn)白血病細(xì)胞分化成熟或能夠調(diào)節(jié)白血病細(xì)胞表型以增強(qiáng)其對(duì)藥物敏感性的誘導(dǎo)分化劑。目前應(yīng)用最有效的是用維A酸(全反式維甲酸)ATRA治療急性早幼粒細(xì)胞白血病(M3型)，用法為20～40mg/(m2·d)，口服，目前贊成在用ATRA誘導(dǎo)分化治療第5天后加用DA。CR率可達(dá)到75%左右。M3早期易發(fā)生彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)。用RATA的同時(shí)加用冰凍血漿、輸血小板可預(yù)防出血。進(jìn)行以上誘導(dǎo)緩解治療后，若有HLA相合的同胞兄妹供體，則作同種異基因造血干細(xì)胞移植。若無HLA相合的供體，則接受下一階段鞏固治療。
(2)鞏固治療：
目前認(rèn)為早期強(qiáng)化，采用大劑量阿糖胞苷(Ara-C)，可減少后期復(fù)發(fā)。研究表明在誘導(dǎo)治療后第10天即用大劑量阿糖胞苷(HD-Ara-C)優(yōu)于14～21天，能提高無病生存率。方法大劑量阿糖胞苷(HD-Ara-C)2g/m2，每12小時(shí)1次，靜脈注射，6次?；蚵?lián)合蒽環(huán)類、安吖定(胺苯吖啶)、米托蒽醌、鬼臼毒等藥物進(jìn)行強(qiáng)烈序貫治療，或與有效的誘導(dǎo)方案交替應(yīng)用，每個(gè)療程4周，共6個(gè)療程(即半年)。即可停藥。但有作者主張需繼續(xù)維持治療。方法如下：
?、偃峒t霉素30mg/(m2·d)，靜脈滴注第1～2天;HD-Ara-c 2g/(m2·d)靜脈3h內(nèi)滴完，每12小時(shí)1次，用6～8次為1個(gè)療程，休2～3周，待血象回升白細(xì)胞>3×109/L，則再連用2個(gè)療程，以后每3個(gè)月1個(gè)療程用2個(gè)療程，然后每6個(gè)月1個(gè)療程用2個(gè)療程，即可停藥。
?、赩P16 160mg/(m2·d)，靜脈滴注，第1～2天，大劑量阿糖胞苷(HD-Ara-C) 2g/(m2·d)，靜脈3h內(nèi)滴完，連用3個(gè)療程，每療程間休2～3周，然后每3個(gè)月1個(gè)療程用2個(gè)療程，每6個(gè)月1個(gè)療程用2個(gè)療程。即可考慮停藥。用大劑量阿糖胞苷(HD-Ara-C)后，長期無病存活率可提高到40%～45%，值得推薦應(yīng)用。
(3)維持治療：
是否有延長AML緩解生存的作用，目前尚無最終定論，但多數(shù)作者認(rèn)為緩解后經(jīng)足夠強(qiáng)烈的鞏固、強(qiáng)化治療4~6療程之后再給或不給維持治療，兩者的緩解生存率并無差別。應(yīng)當(dāng)說明，至今為止，高效低毒的緩解后治療方案還有待探索。COAP、HA、DA、TA中的3個(gè)方案，定期序貫治療。第1年每2個(gè)月1個(gè)療程，第2年每3個(gè)月1個(gè)療程。至2～2年半停藥?；蛴渺柟讨委煼桨妇S持1～2年。另一些人認(rèn)為TA方案維持治療未能增加長期無病存活率。主要用藥硫嘌呤(6-MP)和甲氨蝶呤(MTX)，間斷加用長春新堿(VCR)和潑尼松。根據(jù)個(gè)體外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)調(diào)整甲氨蝶呤(MTX)和巰嘌呤(6-MP)劑量，使白細(xì)胞計(jì)數(shù)維持在(2.8～3.0)×109/L。
(4)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNS)預(yù)防：
采用大劑量甲氨蝶呤(HD-MTX)增加血液和腦脊液中的藥物濃度，可有效預(yù)防CNSL的發(fā)生。全身化療藥物中采用腦脊液濃度較高藥物如依托泊苷(VPl6)和IDA。鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤(MTX)和(或)阿糖胞苷(Ara-C)對(duì)預(yù)防和治療CNSL有肯定的療效，目前多主張按年齡的三聯(lián)鞘注給藥。大劑量甲氨蝶呤(HD-MTX)在鞏固治療休療結(jié)束后開始，每隔10～15天1次，用3次，以后每3個(gè)月1次，高危(HR-ALL)共用6～9次，低危(LR-ALL)共用4～6次。每次甲氨蝶呤(MTX)劑量為3000mg/m2，1/6靜脈推注15min(不超過500mg)，余量于24h內(nèi)均勻滴入。在推注后30～120min鞘內(nèi)注入“三聯(lián)”化療。于治療起第37小時(shí)用四氫葉酸鈣(CF)151mg/m2共6～8次，首劑靜注，以后可改每6小時(shí)1次口服。有條件者檢測(cè)血漿MTX濃度(<0.1mol/L為無毒性濃度)，以調(diào)整四氫葉酸鈣(CF)應(yīng)用的次數(shù)和劑量。若44h時(shí)<1mol，68h時(shí)<0.1mol，則CIF用6次即可，否則要延長并增加解救劑量。預(yù)防毒性措施包括水化堿化，化療前3天起口服碳酸氫鈉0.5～1.0g，3次/d，化療當(dāng)天起用5%碳酸氫鈉5ml/kg靜滴，每天補(bǔ)液1/5張含鈉溶液3000ml/m2，24h內(nèi)均勻滴入，共4天。用藥前肝、腎功能必須正常。顱腦放療只對(duì)有CNSL發(fā)生高危因素的患兒進(jìn)行顱腦放療，而且放療劑量由24Gy減至18Gy。
(5)難治與復(fù)發(fā)病例的治療：
治療方案較多，但治療原則是：
①應(yīng)用與常用藥物作用機(jī)制不同的新抗白血病藥物。如米托蒽醌、阿扎胞苷(5-氮雜胞苷)、伊達(dá)比星(去甲氧柔紅霉素)、氟達(dá)拉濱(fludrabin)、二氯去氧腺嘌呤核苷(2-CDA)等。
?、诩哟驛m-C劑量。40%AML對(duì)標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷(Ara-C)無效者用大劑量阿糖胞苷(HD-Ara-C)仍可獲CR。
③應(yīng)用無交叉耐藥的現(xiàn)有藥物的新組合方案。對(duì)于停藥復(fù)發(fā)者仍可采用原治療方案。復(fù)發(fā)后治療是否成功取決于CR1時(shí)間，1年內(nèi)復(fù)發(fā)CP2 30%～40%;1年后復(fù)發(fā)CP2 60%～70%。CR2時(shí)進(jìn)行異基因或自體骨髓移植30%～50%可獲得5年無病生存。
④采用中藥(植物藥材)個(gè)性化治療;
?、菔褂肏D、IDAraC;
⑥采取造血干細(xì)胞移植。
難治和復(fù)發(fā)AML的非HD阿糖胞苷(AraC)治療方案有兩類：一類是標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷(AraC)米托蒽醌(MTZ)、依托泊苷(VP-16)、安吖啶(m-AMSA)或伊達(dá)比星(Ida)等;另一類不含阿糖胞苷(AraC)，如依托泊苷(VP-16)聯(lián)合米托蒽醌(MTZ)、安吖啶(m-AMSA)、阿柔比星(阿克拉霉素)或阿扎胞苷(5-azacytidine)等。兩者CR率大都≤50%緩解期更短Brown等采用HD依托泊苷(VP-16)(總量1.8～4.2g/m2)加環(huán)磷酰胺HD(CTX)[50mg/kg·(3～4)天]，難治AML獲CR率42%其中曾用HD阿糖胞苷(AraC)治療證明耐藥的病例，CR率也達(dá)30%但主要毒性有黏膜炎，肝損害和出血性膀胱炎、且17%的患者死于骨髓抑制期合并嚴(yán)重感染。其他治療還有卡鉑2-氯脫氧腺苷(2-chlorodeoxyadenosine，2-CdA)等。
(6)德國BFM-83方案：
①誘導(dǎo)緩解治療：ADE方案：阿糖胞苷(Ara-C) 100mg/(m2·d)持續(xù)靜滴第1～2天;以后阿糖胞苷(Ara-C) 30min靜滴，每12小時(shí)1次，第3～8天。柔紅霉素(DNR) 60mg/m2，30min靜滴第3～5天。依托泊苷(VP-16) 150mg/m2，60min靜滴第6～8天。
?、陟柟讨委煟簼娔崴?Pred) 40mg/(m2·d)口服第1～28天，28天后每3天減量一次，即原量的1/2、1/4、1/8…。硫鳥嘌呤(6-TG) 60mg/(m2·d)口服56天;VCR 1.5mg/m2靜推每周4次;多柔比星(ADR) 30mg/m2靜點(diǎn)每周4次;阿糖胞苷(Ara-C) 75mg/m2靜點(diǎn)每周第2～5天用4天，共32劑;環(huán)磷酰胺(CTX)75mg/m2靜點(diǎn)第29天、第57天。鞘注阿糖胞苷(Ara-C)：(4次)<1歲20mg;1～2歲26mg;2～3歲34mg;>3歲40mg。顱腦放療：<1歲12Gy;1～2歲15Gy;≥2歲18Gy。
?、劬S持治療：在鞏固治療結(jié)束后兩周開始用維持治療2年：巰嘌呤(6-MP)40mg/(m2·d)口服;阿糖胞苷(Ara-C) 40mg/(m2·d)皮下注射每4周用4天;多柔比星(ADR)25mg/m2靜注，每8周1次。 BFM-83研究6年的EFS達(dá)47%;北京兒童醫(yī)院在1993年10月～1998年10月有24例急性粒細(xì)胞白血病兒童采用改良的BFM-83方案，收到同樣明顯效果。
2.支持治療
支持治療的改進(jìn)使大劑量化療得以實(shí)施，使患兒安全度過骨髓抑制及感染關(guān)。
(1)加強(qiáng)護(hù)理，臥床休息，進(jìn)食高熱量、高蛋白食物，維持水、電解質(zhì)平衡。
(2)隨著白血病細(xì)胞死亡(腫瘤溶解綜合征)往往伴高尿酸血癥，高鉀、高磷和低鈣。因此應(yīng)立即采用有效措施預(yù)防白血病增高而導(dǎo)致腦、肺或其他器官的栓塞。治療方法：口服羥基脲及白細(xì)胞透析術(shù)能有效減少AML病人幼稚細(xì)胞數(shù)。鼓勵(lì)病人多飲水外，要給予嘌呤醇10mg/kg·d，分三次口服，連續(xù)5～6天;當(dāng)血尿酸>59um01/L時(shí)需要大量輸液和堿化尿液。
(3)在誘導(dǎo)緩解治療及鞏固治療后非格司亭(G-CSF)或莫拉司亭(GM-CSF)可縮短骨髓抑制期減少感染，保證強(qiáng)化療的順利實(shí)施。
(4)需用血制品時(shí)用少白細(xì)胞的成分紅細(xì)胞或照射血減少同種免疫反應(yīng)，有利于BMT。血小板過低可輸濃縮血小板，每天可給4～6U(400ml全血中所獲血小板為1U)。最好使血小板維持在30×109/L以上。粒細(xì)胞過低，可考慮輸濃縮白細(xì)胞。因粒細(xì)胞壽命僅數(shù)小時(shí)。療效不確切。
(5)開始化療10～14天時(shí)約10%兒童AML發(fā)生“回盲綜合征”，需禁食，應(yīng)用以抗G-菌為主的廣譜抗生素。
(6)積極防治繼發(fā)感染：堅(jiān)持口腔、會(huì)陰部及皮膚清潔護(hù)理。當(dāng)粒細(xì)胞≤0.5×109/L時(shí)應(yīng)給予廣譜抗生素預(yù)防感染。
3.骨髓移植此療法不僅可提高生存率
而且有可能使白血病根治。急性骨髓移植的患者常發(fā)生抗宿主病(GVHD)，5年內(nèi)復(fù)發(fā)率也高達(dá)70%，因此大多數(shù)人主張如有條件應(yīng)在第1次緩解(CR1)后進(jìn)行骨髓移植。此時(shí)BMT治愈率高，復(fù)發(fā)率低;由于身體狀況尚可，耐受性強(qiáng)，死于并發(fā)癥者較少。
(1)異體骨髓和造血干細(xì)胞移植(Allo-BMT或Allo-HSCT)：
BMT以異基因骨髓移植(allogeneic BMT，BMT)效果最好。CR1進(jìn)行allo-BMT，其5年無病生存率可達(dá)55%～75%，第2次緩解(CR2)后進(jìn)行BMT，5年無病生存率可達(dá)30%左右。但allo-BMT受HLA配型的限制，難以尋找合適的供髓者。尤其在我國難以開展。鑒于AML(APL除外)迄今復(fù)發(fā)率甚高即使已規(guī)劃3～5年DFS仍只有20%左右，因此對(duì)這些患者，在獲得CR1后，只要年齡及其他條件許可，原則上應(yīng)盡可能爭取進(jìn)行HSCT治療。
(2) 自體骨髓移植(autologous BMT，auto-BMT)
用于沒有HLA配型供髓者的患兒，采集緩解期患兒的骨髓，進(jìn)行體外凈化處理，低溫保存，再對(duì)患兒進(jìn)行預(yù)處理，盡可能殺傷體內(nèi)MRD，然后將采集的骨髓輸注給患兒本人。Auto-BMT的復(fù)發(fā)率較高。Auto-HSCT適用于多數(shù)AML病例(<60歲)且移植相關(guān)并發(fā)癥和死亡率低，長期生存可達(dá)到35%～50%。但Auto-HSCT缺乏GVL效應(yīng)，主要的缺陷是復(fù)發(fā)率高。
二、預(yù)后
AML預(yù)后較ALL差。2歲以下的嬰幼兒預(yù)后差。2～14歲的兒童無病生存率為60%。 繼發(fā)性AML如由MDS轉(zhuǎn)化而來，或因其他良、惡性疾病經(jīng)化、放療后的AML化療反應(yīng)差，或雖獲CR，但CR期短。t(15;17)的APL對(duì)ATRA反應(yīng)好，致DIC已大為減少CR后繼續(xù)強(qiáng)聯(lián)合化療，約50%的病人可長期存活。有t(8;21)的M2型，CR率高但如合并髓外病變，預(yù)后則差。inv(16)的M4E0型，CR率也較高，但易并發(fā)CNS-L，影響其預(yù)后，近經(jīng)充分的HD-Ara-C治療，預(yù)后已有改善 3倍體8是AML染色體數(shù)量異常的最常見類型，預(yù)后差。伴復(fù)雜染色體異常的AML預(yù)后極差。 M0、M5、M6、M7型預(yù)后較差;原始細(xì)胞伴Auev小體、骨髓嗜酸細(xì)胞增多者預(yù)后較好。伴高白細(xì)胞血癥及髓外病變者預(yù)后較差 AML的死亡原因，依次為感染(70%)、出血(15%)CNS-L(5%)肝或腎功能衰竭(5%)以及貧血全身衰弱。
