他克莫司

處方藥醫(yī)保

通用名稱：他克莫司

批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20080457

功能主治：他克莫司膠囊：用于肝臟或腎臟移植。

溫馨提示：外觀包裝僅供參考；請(qǐng)按藥品說(shuō)明書或者在藥師指導(dǎo)下購(gòu)買和使用。

他克莫司用藥指導(dǎo)

本品不同劑型、不同規(guī)格的用法用量可能存在差異，請(qǐng)閱讀具體藥物說(shuō)明書使用，或遵醫(yī)囑。他克莫司膠囊： 1、推薦的劑量?jī)H供參考，治療過程中應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體需求進(jìn)行本品的劑量調(diào)整。 2、如患者情況允許口服，應(yīng)盡早開始口服本品。在一些肝移植患者，本品可以通過鼻飼來(lái)口服給藥。本品通常與其他免疫抑制藥物一起使用，亦出現(xiàn)有單獨(dú)使用本品的個(gè)例報(bào)道。本品不能與環(huán)孢素并用。如出現(xiàn)排斥反應(yīng)或不良事件發(fā)生，需考慮更改免疫抑制治療方案。 3、在維持治療階段，建議持續(xù)使用本品來(lái)維持移植物的存活。如患者病情惡化（如出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)的征兆），應(yīng)考慮改變免疫抑制劑用藥方案。多種方案均可用于控制排斥反應(yīng)，如增加類固醇激素用量、加用短期的單克隆或多克隆抗體、增加本品的用量。 4、如出現(xiàn)中毒征兆（如明顯的不良事件），應(yīng)減少本品的用量。并應(yīng)告訴患者，在未經(jīng)主管醫(yī)師同意的情況下，不應(yīng)擅自減量。在移植術(shù)后患者的情況改善期內(nèi)，本品的藥代動(dòng)力學(xué)可能會(huì)發(fā)生改變，需要調(diào)整本品的劑量。 5、全血濃度的監(jiān)測(cè)：血藥濃度監(jiān)測(cè)頻率需根據(jù)臨床的需要，一般而言，因其半衰期長(zhǎng)，無(wú)需每日測(cè)定血藥濃度。一般推薦在術(shù)后早期、劑量調(diào)整后、從其它免疫抑制劑轉(zhuǎn)換為本品、合并用可能發(fā)生藥物相互作用的藥物后進(jìn)行血藥濃度的測(cè)定。臨床研究表明，若全血濃度維持在20mg/ml以下，大部分患者耐受良好。若血藥濃度低于限量且患者臨床狀況良好，則無(wú)須調(diào)整劑量。 6、成人術(shù)后接受口服本品治療的推薦起始劑量：對(duì)肝移植患者，口服初始劑量應(yīng)為按體重每日0.1-0.2mg/kg，分兩次口服，術(shù)后6小時(shí)開始用藥。對(duì)腎移植患者，口服初始劑量應(yīng)為按體重每日0.15-0.3mg/kg，分兩次口服，術(shù)后24小時(shí)內(nèi)開始用藥。 7、對(duì)傳統(tǒng)免疫抑制劑治療無(wú)效的排斥反應(yīng)：對(duì)發(fā)生了排斥反應(yīng)，且傳統(tǒng)免疫抑制劑治療無(wú)效的患者，應(yīng)開始給予本品治療，推薦的起始劑量同首次免疫抑制劑量水平?；颊哂森h(huán)孢素轉(zhuǎn)換成本品，本品的首次給藥間隔時(shí)間不超過24小時(shí)。如果環(huán)孢素的血藥濃度過高，應(yīng)進(jìn)一步延緩給藥時(shí)間。肝功能不全的患者：對(duì)術(shù)前及術(shù)后肝損的患者必須減量，如早期移植物失功。腎功能不全的患者：根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)原則無(wú)須調(diào)整劑量。然而建議應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)腎功能，包括血清肌酐值，計(jì)算肌酐清除率及監(jiān)測(cè)尿量。血液透析不能減少本品的血中濃度。 8、服藥方式：每日服藥兩次（早晨和晚上），最好用水送服。建議空腹，或者至少在餐前1小時(shí)或餐后2-3小時(shí)服用。如必要可將膠囊內(nèi)容物懸浮于水，經(jīng)鼻飼管給藥。若患者臨床狀況不能口服，首劑須靜脈給藥。他克莫司緩釋膠囊：口服，一日一次，清晨服用。應(yīng)空腹或至少在飯前1小時(shí)或飯后2-3小時(shí)服藥。本品從泡罩包裝取出后應(yīng)立即用水送服。若清晨忘記服藥，應(yīng)當(dāng)天迅速補(bǔ)服，不要在第二天同時(shí)服用兩倍劑量。不慎、無(wú)意或不在監(jiān)督的情況下，他克莫司膠囊或緩釋制劑之間轉(zhuǎn)換治療是不安全的。這將導(dǎo)致移植物排斥或增加不良反應(yīng)發(fā)生，包括他克莫司全身暴露量差異而導(dǎo)致的過低或過度免疫抑制?；颊邞?yīng)當(dāng)保持他克莫司單一劑型及相應(yīng)的日劑量方案進(jìn)行治療。如需改變劑型或治療方案，應(yīng)當(dāng)在專業(yè)醫(yī)師密切監(jiān)督下進(jìn)行。在劑型任何轉(zhuǎn)換后，均要對(duì)治療藥物實(shí)施監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整，以確保他克莫司全身暴露量前后一致。 1、給藥時(shí)限：為抑制移植物排斥反應(yīng)，患者需長(zhǎng)期服用免疫抑制劑，因此本品口服給藥期限不能設(shè)定。 2、給藥劑量：下面推薦的起始劑量?jī)H供參考。本品在移植術(shù)后與其他免疫抑制劑合并給藥，作為常規(guī)用藥途徑。給藥劑量依賴于免疫抑制方案有不同的選擇。通常應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行血藥監(jiān)測(cè)，評(píng)估患者臨床移植5排斥癥狀和對(duì)藥物耐受性，基于評(píng)估結(jié)果確定本品個(gè)體給藥劑量。如果排斥反應(yīng)的臨床癥狀很明顯，則要考慮改變免疫抑制方案。穩(wěn)定的患者，由他克莫司膠囊（一日2次）轉(zhuǎn)換本品給藥（一日1次），則日總劑量比為1：1（mg：mg），依照全身他克莫司暴露量（AUC0-24）本品大約比他克莫司膠囊低約10%。比較本品與他克莫司膠囊兩種劑型，他克莫司血藥谷濃度（C24）與全身暴露量（AUC0-24）的關(guān)系是相似的。由他克寞司膠囊轉(zhuǎn)換為本品治療時(shí)，應(yīng)在轉(zhuǎn)換前或轉(zhuǎn)換后對(duì)他克莫司血藥谷濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并持續(xù)到轉(zhuǎn)換后的兩周內(nèi)，為保持全身暴露量的一致性則要做劑量調(diào)整。（1）初次腎臟和肝臟移植的患者：本品與他克莫司膠囊相同劑量比較，其AUC0-24值在第一天和第三天分別低于30%和50%。第四天，無(wú)論是腎移植或肝移植的患者，兩種劑型的AUC0-24治值（血藥谷濃度測(cè)定），相似。在移后給予本品的頭兩周推薦定期嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血藥谷濃度，以確保在移后體內(nèi)藥物濃度迅速達(dá)到預(yù)期水平。他克莫司是低清除率的藥物，在達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度前需要幾天時(shí)間進(jìn)行本品的劑量方案調(diào)整。本品應(yīng)在術(shù)后數(shù)小時(shí)內(nèi)立即給藥，如患者無(wú)條件立即口服，則應(yīng)用他克莫司靜脈給藥，劑量大約為推薦口服劑量的1/5。成人術(shù)后接受本品治療推薦起始劑量腎移植患者，預(yù)防排斥起始劑量為按體重每日0.15-0.3mg/kg，每天清晨口服，于手術(shù)后24小時(shí)內(nèi)開始給藥。移植術(shù)后的劑量調(diào)整通常在腎移植或肝移植術(shù)后階段降低本品給藥劑量，某些情況下可行的辦法為撤除聯(lián)合的免疫抑制劑，只保留本品單獨(dú)治療。移植后病人的情況改善，可能改變他克莫司的藥代動(dòng)力學(xué)，則須對(duì)劑量做調(diào)整。（2）他克莫司膠囊治療的病人轉(zhuǎn)換為本品治療的推薦劑量以他克莫司膠囊治療（1日2次給藥）的患者轉(zhuǎn)換為本品治療（1日1次給藥）必須按日總劑量1：1（mg：mg）轉(zhuǎn)換。轉(zhuǎn)換藥物后，應(yīng)監(jiān)測(cè)他克莫司的血藥谷濃度，如有需要應(yīng)進(jìn)行劑量調(diào)整，以確保相似的全身血藥水平。維持治療多種方案均可用于控制排斥反應(yīng)，如增加本品劑量、補(bǔ)充激素治療、介入短期的單克隆或多克隆抗體。如果毒性癥狀很顯著（見不良反應(yīng)部分）則本品的劑量需進(jìn)行減量。（3）腎臟或肝臟移植狀況穩(wěn)定的患者由其他的免疫抑制劑轉(zhuǎn)換為本品治療時(shí)，腎移植患者推薦的起始劑量為每日0.06-0.6mg/kg，全血谷濃度維持范圍為5-10ng/ml；肝移植患者推薦的起始劑量為每日0.03-0.11mg/kg，全血谷濃度維持范圍為2-10ng/ml。特殊患者的劑量週整肝損傷的患者:嚴(yán)重肝臟損傷的病人必須降低給藥劑量，以保持血藥谷濃度在推薦的目標(biāo)范圍內(nèi)。（4）腎損傷的患者：他克莫司的藥代動(dòng)力學(xué)不受腎功能的影響，因此不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。然而由于他克莫司潛在的腎毒性，推薦進(jìn)行詳細(xì)腎功能監(jiān)測(cè)（包括血清肌酐值、肌酐清除率計(jì)算、尿量監(jiān)測(cè)）。（5）環(huán)孢霉素轉(zhuǎn)換為本品治療的患者：以環(huán)孢霉素為基礎(chǔ)治療的患者轉(zhuǎn)換為本品治療時(shí)，要特別注意，轉(zhuǎn)換前需考慮病人的環(huán)孢霉素血藥濃度和臨床條件。如果環(huán)孢霉素血濃度呈上升趨勢(shì)則要延遲轉(zhuǎn)換，一般轉(zhuǎn)換為本品治療應(yīng)當(dāng)在中斷環(huán)孢霉素給藥后的12-24h后，對(duì)環(huán)孢霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)也應(yīng)在轉(zhuǎn)換后繼續(xù)進(jìn)行，因環(huán)孢霉素的清除可能受到影響。（6）性別差異：在給藥劑量相同的條件下，男性和女性的血藥谷濃度無(wú)異。推薦的全血谷濃度監(jiān)測(cè)臨床上用藥主要基于對(duì)每個(gè)患者移植物排斥和耐受性的臨床評(píng)估，輔助以他克莫司全血藥谷濃度監(jiān)測(cè)。 3、目前有幾種免疫用于測(cè)定他克莫司全血藥谷濃度以優(yōu)化給藥劑量。應(yīng)當(dāng)將臨床測(cè)的濃度值與文獻(xiàn)發(fā)表的濃度值進(jìn)行比較，來(lái)評(píng)估所的測(cè)定方法。在目前的臨床實(shí)踐中，采用免疫測(cè)定法監(jiān)測(cè)全血濃度。本品和他克莫司膠囊兩種劑型。他克莫司血藥谷濃度（C24）和全身暴露（AUC0-24）的關(guān)系是相似的。移植后階段應(yīng)監(jiān)測(cè)他克莫司血藥谷濃度，每個(gè)給藥間隔的24h后測(cè)定本品的血藥谷濃度。推薦在移植術(shù)后最初2周頻繁監(jiān)測(cè)血藥谷濃度，在維持治療階段定期的進(jìn)行血藥監(jiān)測(cè)。當(dāng)由他克莫司膠囊轉(zhuǎn)換為本品時(shí)、劑量調(diào)整、免疫抑制方案變化、合并給藥等可能改變他克莫司全血濃度的情況，均應(yīng)監(jiān)測(cè)他克莫司血藥谷濃度，血藥濃度監(jiān)測(cè)的頻率應(yīng)基于臨床的需要。因本品是低清除率的藥物，在血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)前，要用幾天時(shí)間對(duì)本品劑量方案調(diào)整。臨床研究分析表明，他克莫司血藥谷濃度保持低于20ng/ml的條件下，大多數(shù)患者均能夠達(dá)到治療目的。因此當(dāng)說(shuō)明全血濃度時(shí)，要充分考慮患者個(gè)體的臨床條件。結(jié)合臨床試驗(yàn)結(jié)果及文獻(xiàn)報(bào)道，建議肝移植患者移植術(shù)后早期血藥谷濃度范圍為6-15ng/ml，維持治療階段血藥谷濃度范圍為2-10ng/ml。腎移植患者移植術(shù)后早期血藥谷濃度范圍為10-15ng/ml，維持治療階段血藥谷濃度范圍為5-10ng/ml。他克莫司滴眼液：應(yīng)充分搖勻后使用，通常為一次1滴，一日2次滴眼。他克莫司軟膏： 1、成人：0.03%和0.1%他克莫司軟膏，在患處皮膚涂上一薄層本品，輕輕擦勻，并完全覆蓋，一天兩次，持續(xù)至特應(yīng)性皮炎癥狀和體征消失后一周。封包療法可能會(huì)促進(jìn)全身性吸收，其安全性未進(jìn)行過評(píng)價(jià)。本品不應(yīng)采用封包敷料外用。 2、兒童：0.03%他克莫司軟膏，在患處皮膚涂上一薄層本品，輕輕擦勻，并完全覆蓋，一天兩次，持續(xù)至特應(yīng)性皮炎癥狀和體征消失后一周。封包療法可能會(huì)促進(jìn)全身性吸收，其安全性未進(jìn)行過評(píng)價(jià)。本品不應(yīng)采用封包敷料外用。他克莫司注射液：本品的治療需要在配備有充足實(shí)驗(yàn)設(shè)備和人員的條件下密切監(jiān)測(cè)。只有在免疫抑制治療和移植患者管理方面有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師才可處方本品和改變免疫抑制治療方案。以下推薦起始劑量?jī)H作一般指導(dǎo)。普樂可復(fù)給藥劑量主要基于對(duì)個(gè)體患者排斥和耐受性的臨床評(píng)價(jià)輔以血藥濃度監(jiān)測(cè)（參見以下推薦目標(biāo)全血谷濃度）。如果排斥反應(yīng)臨床癥狀明顯，則應(yīng)考慮改變免疫抑制治療方案。普樂可復(fù)可通過靜脈或口服給藥。通常先口服給藥，必要時(shí)將膠囊內(nèi)容物懸浮于水中，鼻飼給藥。（一些移植研究機(jī)構(gòu)報(bào)告了鼻飼給藥。）所選免疫抑制方案的不同而改變。 1、給藥方法：（1）本品只能用5%w/v葡萄糖注射液和生理鹽水稀釋后方可用于靜脈輸注。（2）稀釋后溶液的濃度應(yīng)在0.004-0.100mg/ml范圍內(nèi)。24小時(shí)總輸液量應(yīng)在20-250ml范圍內(nèi)。（3）稀釋后溶液不能用于靜脈推注。稀釋時(shí)，本品不能與其他藥品混合。（4）PVC塑料能吸附他克莫司。用于本品配制和給藥的導(dǎo)管，注射器和其他設(shè)備都不能含有PVC。（5）他克莫司在堿性條件下不穩(wěn)定。與本品稀釋后溶液混合后可產(chǎn)生明顯堿性溶液的藥物（如阿昔洛韋和更昔洛韋），應(yīng)避免與本品合用。（6）用5%w/v葡萄糖注射液或生理鹽水在聚乙烯、聚丙烯或玻璃瓶中稀釋本品，不能在PVC容器中稀釋本品。使用的溶液應(yīng)無(wú)色透明。（7）安瓿中未用完的本品或未用完的稀釋后溶液應(yīng)立即處理，避免污染。 2、給藥時(shí)限：只要患者情況允許，應(yīng)盡早從靜脈給藥轉(zhuǎn)為口服給藥。靜脈給藥治療時(shí)間不能超過7天。 3、劑量推薦：（1）成人術(shù)后接受本品靜脈治療的推薦起始劑量： ①對(duì)肝移植患者，靜脈初始推薦劑量應(yīng)為每日按體重0.01-0.05mg/kg持續(xù)輸注，并超過24小時(shí)。已有的使用劑量在0.01-0.10mg/kg/日，術(shù)后約6小時(shí)開始使用?；颊咔闆r允許應(yīng)盡快轉(zhuǎn)為口服用藥，口服初始劑量應(yīng)為按體重每日0.10-0.20mg/kg，分兩次服用。 ②對(duì)腎移植患者，口服初始劑量應(yīng)為按體重每日0.15-0.3mg/kg，分兩次服用。如果患者臨床情況不允許口服，則采取靜脈給藥，起始劑量為每日按體重0.05-0.10mg/kg，術(shù)后24小時(shí)內(nèi)持續(xù)輸注，患者情況允許即轉(zhuǎn)為口服給藥。（2）移植術(shù)后的劑量調(diào)整：通常在移植術(shù)后降低本品的給藥劑量。某些情況下可停止聯(lián)合免疫抑制治療而改用普樂可復(fù)單獨(dú)治療。移植后患者情況的改善可能改變他克莫司的藥代動(dòng)力學(xué)，可能需要進(jìn)一步調(diào)整劑量。（3）治療排斥反應(yīng)：增加本品的劑量、補(bǔ)充類固醇激素治療、介入短期的單克隆或多克隆抗體都可用于控制排斥反應(yīng)。如果出現(xiàn)中毒征兆（如明顯的不良反應(yīng)-見不良反應(yīng)），可能需要減少本品的劑量。由其他治療轉(zhuǎn)換為普樂可復(fù)治療，應(yīng)以推薦的術(shù)后口服起始劑量開始治療。（4）患者由環(huán)孢素轉(zhuǎn)換成本品，本品的首次給藥間隔時(shí)間不超過24小時(shí)。如果環(huán)孢素的血藥濃度過高，應(yīng)進(jìn)一步延緩給藥時(shí)間。（5）特殊人群劑量調(diào)整： ①肝損傷患者：對(duì)于嚴(yán)重肝損傷患者可能需要降低劑量以維持全血谷濃度在推薦的目標(biāo)范圍內(nèi)。 ②腎損傷患者：他克莫司藥代動(dòng)力學(xué)不受腎功能影響，因此不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。然而由于他克莫司潛在的腎毒性，推薦對(duì)腎功能進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)（包括連續(xù)的血肌酐濃度、肌酐清除率計(jì)算和尿量監(jiān)測(cè)）。 ③兒童患者：參見“兒童用藥”項(xiàng)下。 ④老年患者：參見“老年用藥”項(xiàng)下。 4、推薦的目標(biāo)全血谷濃度：（1）給藥劑量主要基于對(duì)每位患者排斥反應(yīng)和耐受性的臨床評(píng)估。他克莫司屬于治療窗狹窄的藥物，治療劑量和中毒劑量相當(dāng)接近，且個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)差異大，因此，移植術(shù)后應(yīng)該監(jiān)測(cè)他克莫司的全血谷濃度。（2）目前有一些免疫測(cè)定方法用于測(cè)定他克莫司全血濃度包括半自動(dòng)微粒酶免疫測(cè)定法（MEIA），以優(yōu)化給藥。將臨床測(cè)得的個(gè)體濃度值與文獻(xiàn)發(fā)表的濃度值比較時(shí)，應(yīng)慎重并考慮所選的測(cè)定方法。在目前臨床實(shí)踐中，用免疫測(cè)定方法來(lái)監(jiān)測(cè)全血濃度。（3）口服給藥時(shí)，應(yīng)在給藥后約12小時(shí)左右即在下次給藥前測(cè)定谷濃度。全血谷濃度監(jiān)測(cè)頻率根據(jù)臨床需要而定。由于普樂可復(fù)為低清除率藥物，調(diào)整劑量并維持?jǐn)?shù)日，直至血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)方可進(jìn)行下一次調(diào)整。（4）肝移植患者：臨床實(shí)踐中理想的監(jiān)測(cè)時(shí)間為開始服用后的第2天或第3天，移植術(shù)后的前1-2周，每周平均監(jiān)測(cè)3次，以后逐漸減少，第3-4周每周2次，第5-6周每周1次，第7-12周每2周1次。維持治療期應(yīng)定期監(jiān)測(cè)。（5）腎移植患者：移植術(shù)后的前1-2周，每周平均監(jiān)測(cè)1-2次，以后逐漸減少，第3-4周每周1次，第5-12周第2周1次。維持治療期應(yīng)定期監(jiān)測(cè)。（6）特殊情況下，如肝功能改變，出現(xiàn)副作用、使用能改變他克莫司藥代動(dòng)力學(xué)的藥物等時(shí)，必須增加監(jiān)測(cè)頻率。應(yīng)在劑量調(diào)整、免疫抑制方案改變或與其他可能改變他克莫司全血谷濃度的藥物一同服用后監(jiān)測(cè)他克莫司全血谷濃度。 5、臨床研究分析表明，他克莫司全血谷濃度維持在20ng/ml以下，大多數(shù)患者臨床狀況可控。因此當(dāng)說(shuō)明全血濃度時(shí)要考慮患者的臨床狀況。（1）肝移植患者：術(shù)后1個(gè)月內(nèi)目標(biāo)全血谷濃度為10-15ng/ml，第2-3個(gè)月為7-11ng/ml，3個(gè)月后為5.0-8.0ng/ml并維持。（2）腎移植患者：術(shù)后1個(gè)月內(nèi)目標(biāo)全血谷濃度為6-15ng/ml，第2-3個(gè)月為8-15ng/ml，第4-6個(gè)月為7-12ng/ml，6個(gè)月后為5-10ng/ml并維持。