嗎替麥考酚酯干混懸劑

嗎替麥考酚酯干混懸劑

(可威)磷酸奧司他韋顆粒

本品主要成分為嗎替麥考酚酯。

本品主要成份為磷酸奧司他韋。

國藥集團川抗制藥有限公司

宜昌東陽光長江藥業(yè)股份有限公司

國藥準字H20080723

國藥準字H20093721

本品適用于接受同種異體腎臟或肝臟移植的患者中預防器官的排斥反應，嗎替麥考酚酯應該與環(huán)孢素A或他克莫司和皮質類固醇同時應用。

1.用于成人和1歲及1歲以上兒童的甲型和乙型流感治療(磷酸奧司他韋能夠有效治療甲型和乙型流感，但是乙型流感的臨床應用數據尚不多)。2.用于成人和13歲及13歲以上青少年的甲型和乙型流感的預防。

1、腎臟移植：成人腎臟移植患者，推薦口服劑量為1g，bid（日劑量為2g），雖然在臨床試驗中用過每次1.5g，bid（日劑量為3g），且是安全和有效的，但在腎臟移植中并沒有效果上的優(yōu)勢。每天接受2g嗎替麥考酚酯的患者在總的安全性上比接受3g的患者要好。 2、肝臟移植：成人肝臟移植患者推薦口服劑量為0.5-1g，bid（每天劑量為1-2g）。 3、在腎臟、心臟或肝臟移植后應盡早開始口服嗎替麥考酚酯治療，食物對嗎替麥考酚酯（MPA）AUC無影響，但使MPACmax下降40％。因此推薦嗎替麥考酚酯空腹使用，但是對穩(wěn)定的腎臟移植患者，如果需要嗎替麥考酚酯可以和食物同服。 4、肝功能異常的患者：伴有嚴重肝實質病變的腎臟移植患者不需要做劑量調整。但是，其他原因的肝臟疾病是需要做劑量調整不清楚（見藥理毒理和藥代動力學）。對伴有嚴重肝實質病變的心臟移植患者尚無數據。 5、老年人：合適的推薦劑量腎臟移植患者為1g，bid，肝臟移植患者為0.5-1g，bid（見老年用藥）。 6、劑量調整：對于有嚴重慢性腎功能損害（腎小球濾過率小于25ml/min/1.73m2）的腎臟移植患者，在度過了術后早期后，應避免使用大于每次1g，bid的劑量。而且這些患者需要嚴密觀察。腎移植后移植物功能延遲恢復的患者，無需調整劑量（見藥理毒理、藥代動力學、注意事項）。 7、嚴重慢性腎功能不全的患者同時接受心臟或肝臟移植的資料暫缺。如果潛在的益處大于潛在的危險，嚴重慢性腎功能不全的患者同時接受心臟或肝臟移植的資料暫缺。如果潛在的益處大于潛在的危險，嚴重慢性腎功能不全的患者同時接受心臟或肝臟移植后可以使用嗎替麥考酚酯。 8、如果出現中性粒細胞減少（絕對中性粒細胞計數＜1.3×1000/μL），嗎替麥考酚酯應暫停或減量，進行相應的診斷性檢查和適當的治療（見注意事項、警告和不良反應）。

本品用溫開水完全溶解后口服。磷酸奧司他韋可以與食物同服或分開服用。但對一些病人，進食同時服藥可提高藥物的耐受性。流感的治療 在流感癥狀開始的第一天或第二天(理想狀態(tài)為36小時內)就應開始治療。劑量指導 成人和青少年磷酸奧司他韋在成人和13歲以上青少年的推薦口服劑量是每次75毫克，每日2次，共5天。其余詳見說明書。

本品的過敏反應已被觀察到。因此，本品禁用于對于嗎替麥考酚酯和麥考酚酸有超過敏反應的患者。

臨床研究經驗成人治療試驗在成人流感治療的皿期臨床試驗中，共有1887名患者參加試驗，分別接受安慰劑、75毫克磷酸奧司他韋和150毫克磷酸奧司他韋治療，報告的不良事件中發(fā)生率最高的是惡心和嘔吐。癥狀是一過性的，常在第一次服藥時發(fā)生。絕大多數的情況下沒有導致患者停用研究藥物。在推薦劑量下，即75毫克，每日2次，有3例患者由于惡心中途退出試驗，另有3名患者因為嘔吐中途退出試驗。在成人m期臨床試驗中，-些不良事件的發(fā)生率在磷酸奧司他韋組比安慰劑組高。發(fā)生率ge；1%的不良事件如表1所示。這些數據總結了健康的年輕人和高危患者(指流感并發(fā)癥的發(fā)生風險高的人群，例如年老患者、患有慢性心臟病或者呼吸道疾病的患者)。無論是否與藥物有關，磷酸奧司他韋組比安慰劑組發(fā)生率高的不良反應包括惡心、嘔吐、支氣管炎、失眠和頭暈。表1：奧司他韋75毫克、每日2次治療自然獲得性流感時發(fā)生率ge；1%不良事件總結。詳見說明書。包括了流感治療試驗中服用奧司他韋75毫克、每日2次的患者中所有發(fā)生率ge；1%的不良事件?？偟膩砜矗呶；颊咧胁涣挤磻陌l(fā)生率與健康成年人的發(fā)生率相似。流感預防的試驗總共3434人參加了m期流感預防的

孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠 對大鼠和家免進行的動物生殖研究中，沒有觀察到藥物具有致畸性。在3項大鼠分娩前后的研究中給予母鼠中毒劑量的磷酸奧司他韋，有2項研究出現未斷奶幼鼠的生長遲滯，產程也延長。在對大鼠進行的生育和生殖毒性研究中，所采用奧司他韋的劑量沒有對大鼠生育能力產生影響。大鼠和家兔的胚胎所接受的藥物暴露量約為母鼠、母免的15-20%。對于妊娠婦女服用磷酸奧司他韋治療目前尚無足夠的數據，因此不可能評價磷酸奧司他韋導致胎兒畸形或胎兒毒副反應的潛在可能性。因此只有在預期利益大于潛在危險時妊娠婦女才可服用磷酸奧司他韋。哺乳對哺乳期大鼠，奧司他韋和其活性代謝產物(奧司他韋羧酸鹽)可從乳汁中分泌。目前尚不知奧司他韋和其活性代謝產物會不會從人乳中分泌。由動物試驗數據初步推斷，估算人乳中每日約有0.01毫克奧司他韋，0.3毫克活性代謝產物。因此只有在對哺乳母親的預期利益大于對嬰兒的潛在危險時才可服用磷酸奧司他韋。兒童用藥：用藥劑量參見【用法用量】。磷酸奧司他韋對1歲以下兒童的安全性和有效性尚未確定。老年用藥：用于老年患者治療和預防時劑量不需要調整(見【藥代動力學】)。

本品適用于接受同種異體腎臟或肝臟移植的患者中預防器官的排斥反應，嗎替麥考酚酯應該與環(huán)孢素A或他克莫司和皮質類固醇同時應用。

1.用于成人和1歲及1歲以上兒童的甲型和乙型流感治療(磷酸奧司他韋能夠有效治療甲型和乙型流感，但是乙型流感的臨床應用數據尚不多)。2.用于成人和13歲及13歲以上青少年的甲型和乙型流感的預防。

1、據國外臨床實驗資料： （1）免疫抑制劑的副作用的發(fā)生常不易明確，因為一方面是基礎病的存在，另外一方面是其他多種藥物聯合應用。服用嗎替麥考酚酯片或聯合服用嗎替麥考酚酯片、環(huán)孢菌素和皮質類固醇的主要不良反應包括腹瀉、白細胞減少、膿毒癥和嘔吐，還有頻繁的某些類型的感染。（見警告） （2）使用嗎替麥考酚酯片治療難治性腎移植排異的安全性與三組對照的、每日3g，預防排異的試驗中觀察到安全性相同，同接受環(huán)孢菌素靜注治療的病人相比，腹瀉和白細胞減少，伴隨貧血、惡心、腹痛、膿毒癥、惡心和嘔吐、消化不良等不良反應是主要的報道較多的副反應。 （3）接受免疫抑制劑方案的病人，包括合并藥物的病人，接受嗎替麥考酚酯片作為免疫抑制劑的病人，發(fā)生淋巴瘤和惡性腫瘤的危險性增加，尤其是皮膚（見警告）。術后3年內，在免疫方案中接受嗎替麥考酚酯片治療的病人發(fā)生淋巴增生性疾病或淋巴瘤，在一個預防腎移植排斥的對照實驗中，每天3g的病人的發(fā)生率為1.6％，每天2g的病人的發(fā)生率為0.6％，安慰劑組為0％，硫唑嘌呤組的發(fā)生率為0.6％。在治療難治性腎移植的對照實驗中，平均隨訪為期42個月的淋巴瘤發(fā)生率為3.9％。 （4）所有病人機會感染的危險性增高，危險性隨免疫抑制劑負荷增加（見警告）。對腎移植病人，用嗎替麥考酚酯片治療和用咪唑嘌呤治療，病人機會感染的總發(fā)生率相似。同年輕人相比，老年人，尤其那些接受嗎替麥考酚酯片為聯合免疫抑制方案的一部分病人，一些感染（包括巨細胞病毒屬組織浸入病），可能的胃腸出血和肺水腫的危險增加。 （5）嗎替麥考酚酯片治療腎移植排斥的臨床III期對照實驗，所報告的大于10%和3-10%的不良反應詳見說明書。 2、據國外該品上市后的經驗： （1）消化系統(tǒng)：結腸炎（有時由巨細胞病毒屬引起），胰腺炎、小腸絨毛萎縮的個別病例。 （2）免疫抑制紊亂：嚴重的威脅生命的感染，例如腦膜炎和感染性心內膜炎偶有報道，有證據表明一定類型的感染如結核和非典型微生物感染有較高的發(fā)生頻率。 （3）在使用該品治療的患者中報告的進行性多灶性白質腦病（PML）病例中有患者死亡，報告的病例一般具有PML的危險因素，包括免疫抑制治療劑和免疫功能缺損。 （4）先天性疾病：在懷孕期間聯合應用嗎替麥考酚酯和其他免疫抑制劑的孕婦的新生兒上有先天性畸形包括耳畸形的報道。 （5）呼吸系統(tǒng)：肺間質異常，包括致命的肺纖維化少有報道，但在抑制后服用本品的患者中如出現呼吸困難，呼吸衰竭等肺部癥狀時，應考慮從此方面加以診斷。 （6）該品上市后的其他不良反應應同在對照的腎臟、心臟和肝臟抑制研究中的不良反應相似。

1、警告： （1）接受免疫抑制劑治療的患者，包括聯合用藥，接受嗎替麥考酚酯干混懸劑作為部分免疫抑制漢療，發(fā)生淋巴瘤和其它惡性腫瘤的危險性增加，特別是皮膚（見不良反應）。危險性與免疫抑制的強度和療程有關，而與特定的免疫抑劑無關。 （2）由于所有病人發(fā)生皮膚癌的危險性增加，應通過穿防護衣或高防護因子的防曬霜來限制暴露于陽光和紫外線下。 （3）免疫系統(tǒng)的過度抑制可增加對感染的易感性，包括機會致病性感染，致死感染和膿毒病。 2、一般注意事項： （1）接受免疫抑制劑療法的病人常采用聯合用藥方式，服用嗎替麥考酚酯干混懸劑作為聯合應用免疫抑制藥物時，有增加淋巴瘤和其他惡性腫瘤（特別是皮膚癌）發(fā)生的危險。這一危險與免疫抑制的強度和持續(xù)時間有關，而不是與某一特定藥物有關。 （2）免疫系統(tǒng)的過度抑制可能對感染的易感染性增加。臨床試驗中嗎替麥考酚酯干混懸劑已與以下藥物聯合應用：抗淋巴細胞球抗體、環(huán)孢素和皮質激素類藥物，以預防排斥反應和治療難治性排斥。 （3）在使用該品治療的患者中報告的進行性多灶性白質腦病（PML）病例中有患者死亡，報告的病例一般具有PML的危險因素，包括免疫抑制劑治療和免疫功能缺損，對于免疫抑制患者，醫(yī)生應考慮對報告有神經癥狀的患者采取PML鑒別診斷，還應該考慮將神經病學家的會診意見作為臨床指征。 （4）向育齡女性患者告知患者妊娠期間使用該品可能帶來風險（流產/胎兒畸形）。要求育齡期女性患者必須接受避孕咨詢服務，必須采取有效避孕措施。建議計劃懷孕的患者，不要使用該品，除非使用其他免疫抑制藥物不能得到有效治療。 3、實驗室監(jiān)測： （1）服用嗎替麥考酚酯干混懸劑的病人，第一個月每周一次進行全血細胞計數，第二和第三個月每月兩次，余下的一年中每月一次。如果發(fā)生中性粒細胞減少（中性粒細胞數絕對計數＜1.3×1000/μl），嗎替麥考酚酯干混懸劑應停止或減量使用，并對這些病人密切觀察。 （2）嚴重慢性腎功能損害（腎小球濾過率＜25ml/min/1.73m2），病人服用單劑量嗎替麥考酚酯干混懸劑后，血漿MPA和MPAG的線下面積，比輕度腎功能損害病人及健康人高，應避免使用超過每次1g，一天兩次的劑量，并且應對這些病人密切觀察（見藥代動力學和特殊劑量部分）。 （3）移植后腎功能延遲恢復的病人，平均0-12小時MPA曲線下面積與正?；謴筒∪讼喾?，但MPAG0-12小時曲線下面積前者比后者高2-3倍。對這些腎功能延遲恢復的病人無需做劑量調整，但應密切觀察（見藥代動力學和注意事項部分）。 （4）嗎替麥考酚酯干混懸劑不能與硫唑嘌呤同時使用，對這兩種藥物同時使用尚未進行試驗。 （5）已注意到消膽胺能顯著減少MPA曲線下面積。不應與嗎替麥考酚酯干混懸劑同時服用能干擾腸肝再循環(huán)的藥物，因為這些藥物可能會降低嗎替麥考酚酯干混懸劑的藥效。 4、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）妊娠分類D：對妊娠的大鼠和兔子，在器官形成期使用本品后，對胚胎發(fā)育有不利影響（包括致畸）。這些反應發(fā)生的劑量比與母體毒性相關的劑量低，并且低于臨床推薦的腎臟移植劑量。在孕婦中未進行充分的對照研究。然而，由于本品已表明在動物中具有致畸作用，孕婦使用可能對胎兒產生傷害。所以，應當避免孕婦使用該品，除非對胎兒潛在益處大于潛在的風險。育齡婦女在開始治療前1周內，血清或者尿液妊娠試驗應當陰性，敏感度至少為50mIU/mL。建議醫(yī)師在取得妊娠試驗陰性報告之前，不要開始該品治療?；颊咴陂_始該品治療之前，在治療期間以及中止治療后6周都必須采取有效的避孕措施，這也包括有不育癥病史的患者，已行子宮切除術的患者無需避孕。除非采取節(jié)制的方法，否則患者必須同時采取兩種可靠的避孕方法（見[藥物相互作用]）。如果在治療過程中懷孕，醫(yī)生和患者應討論是否要繼續(xù)懷孕。 （2）哺乳：對大鼠的研究發(fā)現本藥可從乳汁中分泌。但尚不知在人類中是否會分泌到母乳中。由于很多藥物可分泌到乳汁中，并且此藥對哺乳的新生兒可產生潛在的嚴重不良反應，因此應根據此藥對乳母的重要性，決定中止哺乳或停藥。 5、兒童用藥：兒童使用該藥的安全性和有效性尚未確證。兒童藥代動力學資料有限，若使用必須多觀察。 6、老年用藥： （1）藥代動力學：嗎替麥考酚酯在老年人中的藥代動力學數據未被正式研究過。 （2）用法用量：老人（大于等于65歲）：對腎移植病人，所推薦的口服每次1g，每天2次的劑量對老年人是合適的。 （3）注意事項：同青年人相比，老年人發(fā)生副反應的危險性增高。 7、藥物過量：在人類尚無MMF藥物過量的報道，已進行的；臨床實驗最大劑量為每天4g。血透不能清除MPA，當MPAG濃度極高時（＞100μg/ml），能清除小部分MPAG。MPA可通過藥物排出增加（如：給予消膽胺）而得到清除。

1.自磷酸奧司他韋上市后，陸續(xù)收到流感患者使用磷酸奧司他韋治療發(fā)生自我傷害和譫妄事件的報告，大部分報告來自日本，主要是兒科患者，但磷酸奧司他韋與這些事件的相關性還不清楚。在使用該藥物治療期間，應該對患者的自我傷害和譫妄事件等異常行為進行密切監(jiān)測。 2.尚無證據顯示磷酸奧司他韋對甲型流感和乙型流感以外的其他疾病有效。 3.奧司他韋對1歲以下兒童治療流感的安全性和有效性尚未確定。 4.奧司他韋對13歲以下兒童預防流感的安全性和有效性尚末確定。 5.在健康狀況差或不穩(wěn)定必須入院的患者中奧司他韋的安全性和有效性尚無資料。 6.在免疫抑制的患者中奧司他韋治療和預防流感的安全性和有效性尚不確定。 7.在合并有慢性心臟或/和呼吸道疾病的患者中奧司他韋治療流感的有效性尚不確定。這些人群中治療組和安慰劑組觀察到的并發(fā)癥發(fā)生率無差別。 8.磷酸奧司他韋不能取代流感疫苗。磷酸奧司他韋的使用不應影響每年接種流感疫苗。磷酸奧司他韋對流感的預防作用僅在用藥時才具有。只有在可靠的流行病學資料顯示社區(qū)出現了流感病毒感染后才考慮使用磷酸奧司他韋治療和預防流感。 9.對肌酐清除率在10-30毫升/分鐘的患