老年癡呆疾病病因
(一)發(fā)病原因
Alzheimer病的病因迄今不明，一般認為AD是復雜的異質性疾病，多種因素可能參與致病，如遺傳因素、神經遞質、免疫因素和環(huán)境因素等。
1.神經遞質
AD患者海馬和新皮質的乙酰膽堿(acetylcholine，Ach)和膽堿乙酰轉移酶(ChAT)顯著減少，Ach由ChAT合成，皮質膽堿能神經元遞質功能紊亂被認為是記憶障礙及其他認知功能障礙的原因之一。Meynert基底核是新皮質膽堿能纖維的主要來源，AD早期此區(qū)膽堿能神經元減少，是AD早期損害的主要部位，出現(xiàn)明顯持續(xù)的Ach合成不足;ChAT減少也與癡呆的嚴重性、老年斑數(shù)量增多及杏仁核和腦皮質神經原纖維纏結的數(shù)量有關。但對此觀點尚有爭議。AD患者腦內毒蕈堿M2受體和煙堿受體顯著減少，M1受體數(shù)相對保留，但功能不全，與G蛋白第二信使系統(tǒng)結合減少;此外，也累及非膽堿能遞質，如5-羥色胺(serotonin，5-HT)、γ-氨基丁酸(GABA)減少50%，生長抑素(somatostatin)、去甲腎上腺素(norepinephrine)及5-HT受體、谷氨酸受體、生長抑素受體均減少，但這些改變?yōu)樵l(fā)或繼發(fā)于神經元減少尚未確定。給予乙酰膽堿前體如膽堿或卵磷脂和降解抑制劑毒扁豆堿，或毒蕈堿拮抗藥直接作用于突觸后受體，并未見改善。
2.遺傳素質和基因突變
10%的AD患者有明確的家族史，尤其65歲前發(fā)病患者，故家族史是重要的危險因素，有人認為AD一級親屬80～90歲時約50%發(fā)病，風險為無家族史AD的2～4倍。早發(fā)性常染色體顯性異常AD相對少見，目前全球僅有120個家族攜帶確定的致病基因，與FAD發(fā)病有關的基因包括21號、14號、1號和19號染色體。迄今發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AD是具有遺傳異質性的常染色體顯性遺傳病。
(1)某些家族21號染色體上淀粉樣蛋白前體(amyloid protein precursor，APP)基因突變，已發(fā)現(xiàn)早發(fā)性FAD有幾種APP基因突變，發(fā)病年齡<65歲，極少見。
(2)有些家系與14號染色體上的跨膜蛋白早老素1(presenilin 1，PS1)基因突變有關，F(xiàn)AD起病早，與30%～50%的早發(fā)性AD有關，是55歲前發(fā)病的FAD的主要原因，呈惡性病程。
(3)已發(fā)現(xiàn)一個德國家系FAD與位于1號染色體上的跨膜蛋白早老素2(presenilin 2，PS2)基因突變有關，可能是Aβ1～42過量導致FAD。
(4)位于19號染色體上的載脂蛋白Eε-4(Apo E4)等位基因多態(tài)性存在于正常人群，Apo E4等位基因可顯著增加晚發(fā)FAD或60歲以上散發(fā)性AD的風險(表1);ApoE有3個等位基因：ε2，ε3，ε4，可組成ε4/ε4、ε4/ε3、ε4/ε2、ε3/ε3、ε3/ε2和ε2/ε2等基因型，ε4增加AD的發(fā)病風險和使發(fā)病年齡提前，ε2減少AD的發(fā)病風險和延遲發(fā)病年齡，ApoEε4/ε4基因型80歲后發(fā)生AD的風險是非ε4基因型的3倍，常在60～70歲發(fā)病，以上為統(tǒng)計學結果，不表示必然關系，對這些結果的解釋必須謹慎，只能看作敏感因素，Apo E ε4不能簡單地用于AD的診斷。
(5)其他蛋白如α2巨球蛋白及其受體、低密度脂蛋白受體相關蛋白(low-density lipoprotein receptorrelated protein)基因，也顯著增加老年人AD的患病風險。
3.免疫調節(jié)異常
免疫系統(tǒng)激活可能是AD病理變化的組成部分，如AD腦組織B淋巴細胞聚集，血清腦反應抗體(brain-reactive antibodies)、抗NFT抗體、人腦S100蛋白抗體、β-AP抗體和髓鞘素堿性蛋白(MBP)抗體增高。AD的B細胞池擴大，可能反映神經元變性和神經組織損傷引起的免疫應答。外周血總淋巴細胞、T細胞和B細胞數(shù)多在正常范圍，許多患者CD4 /CD8 細胞比值增加，提示免疫調節(jié)性T細胞缺損。AD患者IL-1、IL-2和IL-6生成增加，IL-2的生成與病情嚴重性有關。AD患者外周血MBP和含脂質蛋白(PLP)反應性IFN-γ分泌性T細胞顯著高于對照組，CSF中MBP反應性IFN-γ分泌性T細胞是外周血的180倍，但這種自身應答性T細胞反應的意義還不清楚。
4.環(huán)境因素
流行病學研究提示，AD的發(fā)生亦受環(huán)境因素影響，文化程度低、吸煙、腦外傷和重金屬接觸史、母親懷孕時年齡小和一級親屬患Down綜合征等可增加患病風險;Apo E2等位基因、長期使用雌激素和非甾體類抗炎藥可能對患病有保護作用。年齡是AD的重要危險因素，60歲后AD患病率每5年增長1倍，60～64歲患病率約1%，65～69歲增至約2%，70～74歲約4%，75～79歲約8%，80～84歲約為16%，85歲以上約35%～40%，發(fā)病率也有相似增加。AD患者女性較多，可能與女性壽命較長有關。頭顱小含神經元及突觸較少，可能是AD的危險因素。
(二)發(fā)病機制
AD的臨床表現(xiàn)反映大腦皮質神經元變化的分布和發(fā)展。從患者尸體解剖得到的病理材料肯定只能表現(xiàn)患者的最后期變化。疾病的過程只能以死亡時發(fā)現(xiàn)的病理改變?yōu)榛A，再推論出來。
大體上腦有萎縮，重量常少于1000g;尤以顳、頂及前額區(qū)的萎縮最明顯。枕葉皮質和初級運動及軀體感覺皮質則無明顯萎縮。冠狀切面示腦室系統(tǒng)對稱性擴大，皮質變薄。組織學上，AD患者大腦皮質神經元不同程度地減少，星形膠質細胞增生肥大。AD的最典型改變是神經原纖維纏結(Neurofibril tangles)、老年斑(Senile plaque)和顆?？张葑冃?Granulovacuolar degeneration)。
神經原纖維纏結在神經元胞質中，可用嗜銀染色清楚地顯示。這些嗜銀纖維最先出現(xiàn)在胞質的樹突底部，為粗而彎曲的纖維。以后聚集成團或奇特的三角形和襻形。纏結特別多見于新皮質的錐體細胞，如額葉、顳葉以及海馬和杏仁核。電鏡檢查發(fā)現(xiàn)纏結由成對的螺旋形細絲組成。每一神經元細絲寬為100A(1A=0.1mm，下同)，而螺旋為每隔800A就有一個扭結。
研究證明神經原纖維纏結也可見于生理老化腦(非病理性物質)，計算神經原纖維纏結的數(shù)量及其分布，可能有助于AD的診斷。葛原茂樹對116例50～100歲的患者分為3組，計算海馬、齒狀回和梭狀回的神經原纖維纏結的數(shù)量。結果發(fā)現(xiàn)非癡呆組中50歲年齡段患者的海馬和齒狀回中未發(fā)現(xiàn)神經原纖維纏結，60～90歲則見神經原纖維纏結隨增齡而增加;梭狀回則各年齡段均有幾個(<10個/mm2)神經原纖維纏結，且不受增齡影響。但AD組患者的海馬和齒狀回的神經原纖維纏結比非癡呆組明顯增多，且梭狀回中神經原纖維纏結也大多>10個/mm2;兩組神經原纖維纏結的出現(xiàn)率有顯著差異。腦血管病癡呆組與非癡呆組比，各部位的神經原纖維纏結均無顯著差異?？梢娚砝匣X與AD腦的本質區(qū)別在于前者的神經原纖維纏結只限于海馬和齒狀回這樣的古皮質，而后者在新皮質代表的梭狀回中，神經原纖維纏結顯著增多，且不受增齡影響。與臨床聯(lián)系，海馬對記憶起重要作用，健康老年人可有嚴重健忘而人格和思維往往保持良好;AD則不僅有遺忘，思維和判斷也明顯衰退，且有人格障礙。
神經原纖維纏結并不只有AD才有。正常老年人已如上述。已發(fā)現(xiàn)腦中有神經原纖維纏結的主要疾病。伸舌樣癡呆(Down’s syndrome)在活到年齡較大時腦中可發(fā)現(xiàn)神經原纖維纏結。腦炎后帕金森病以黑質和藍斑、海馬和腦干網(wǎng)狀結構中含纏結的神經元為特征。進行性核上性麻痹患者的腦干頭部和丘腦下部，有神經原纖維纏結。電鏡研究表明，進行性核上性麻痹患者的神經原纖維纏結是直的，與AD者呈扭曲狀不同。與AD的纏結相似者見于關島的肌萎縮側索硬化-帕金森癡呆復合征、亞急性硬化性全腦炎、嬰兒型神經軸索變性、長春新堿和長春堿腦脊髓病、鉛性腦病、結節(jié)性硬化、蒼白球黑質色素變性，脂褐質癥和拳擊家癡呆。AD-皮克病復合為皮克病的典型病理學改變與大量神經原纖維纏結并存，但這種現(xiàn)象極罕見。
實驗性神經原纖維纏結見于鋁或鉛中毒，紡錘抑制劑如長春新堿和長春堿、秋水仙素和鬼臼脂中毒，生山黧豆中毒劑如亞膠二丙腈，銅或維生素E缺乏，逆行性和繼發(fā)性變性(Wallerian degeneration)。神經原纖維纏結在如此眾多的不同情況中發(fā)生，提示神經原纖維纏結可能是神經損傷的非特異性反應。在健康細胞中，神經細絲促進細胞內成分在軸索中轉送。當有神經原纖維纏結存在時，此機制被破壞。
老年斑為很小區(qū)域的組織變性。由沉著的顆粒和殘存的神經元突起組成。老年斑呈不規(guī)則球形，直徑5～150μm，可以銀深染。老年斑集中在大腦皮質和海馬，但也見于紋狀體、杏仁核和丘腦。與典型老年斑相似的淀粉樣變性斑見于有些家族性AD患者的小腦中。典型老年斑有3層結構。最外層為變性的神經元突起，中層為腫脹的軸索和樹狀突，中心為淀粉樣變性核心。用電鏡觀察，老年斑的組成為增厚的軸索、異常的樹狀突和呈結節(jié)狀的隆起的異常終端，以及充滿增厚神經原纖維的神經元突起，和圍繞淀粉樣纖維中心區(qū)的致密層狀體。整個老年斑中突觸顯著減少。靠近老年斑邊緣為肥大的星形細胞，而斑內可見小膠質細胞。在組織化學上，在老年斑內早期有氧化酶活性增加，隨后至晚期酶活性和線粒體內含物減少。氧化酶活性局限在老年斑致密層狀物中。近代研究表明神經原纖維纏結發(fā)展到一定程度，可使神經元變性、破壞，殘留下嗜銀的螺旋斑塊，中間為淀粉樣核心，即老年斑。故從局部而言，老年斑是神經原纖維纏結發(fā)展到晚期的產物。
AD的第3個病理特征是神經元內顆粒空泡變性，由胞質內成簇的空泡組成。這些空泡大至5μm，內含0.5～145μm的顆粒。中央顆粒可用常規(guī)的蘇木素和伊紅法染色。在AD中，顆?？张葑冃愿叨冗x擇性地見于海馬的錐體細胞或顳葉內側。60歲以上無癡呆的老年人的海馬中，顆粒空泡變性的頻度及程度也有增加。但無癡呆者極少達到嚴重程度。
除以上描述的神經病理變化外，AD者腦內還有神經元喪失，皮質紫褐質聚集和星形細胞增生。檢查高爾基體發(fā)現(xiàn)受累神經元的樹狀突有進行性分解。水平的樹狀突分支首先受累，隨后為頂部樹狀突和胞體的改變。核和核仁的體積、神經元內的RNA含量和蛋白質合成減少。神經元進行性喪失反映腦組織中神經節(jié)苷脂含量減少。白質內有輕度膠質增生，且白質內腦苷脂也相應減少。
AD不是彌漫性病。從神經影像學研究發(fā)現(xiàn)，與臨床早期癥狀有關的海馬、顳頂聯(lián)合皮質和前額皮質顯示或局部血流減少，或局部代謝下降，或局部體積減小。早期表現(xiàn)慢性進行性失語者，尸檢證明后部皮質萎縮。組織學研究發(fā)現(xiàn)有特殊分布的變化。顆粒空泡變性幾乎無例外地發(fā)生在海馬。神經原纖維纏結和老年斑也選擇性地累及皮質。這些變化在顳頂枕聯(lián)合區(qū)最嚴重，且主要累及顳葉邊緣區(qū)和扣帶回后部?？蹘Щ厍安?、初級運動皮質、初級軀體感覺皮質和枕區(qū)大多不受累。在邊緣系統(tǒng)皮質中，海馬、內側顳區(qū)和杏仁核受累。杏仁核也是選擇性地受累，尤其皮質內側核群特別受累，而腹外側核不受累。AD的病變不僅累及大腦皮質，也累及皮質下。在基底核中也描述有神經細胞喪失、顆?？张葑冃院陀猩窠浽w維纏結的神經元。非皮質區(qū)可見到神經原纖維纏結、老年斑和顆粒空泡變性。基底核有彌散的膽堿能纖維投射到皮質。這提示其受累可能是AD患者膽堿能缺陷的原因。在腦干的藍斑和迷走神經核中，細胞密度和活性也減少。一般認為AD皮質發(fā)生變化的原因在于皮質下系統(tǒng)不能利用特殊的神經遞質。但Mamn等研究發(fā)現(xiàn)皮質和皮質下神經元的損害都很嚴重。皮質下神經細胞變性的程度與癡呆的程度密切相關，表明皮質和皮質下?lián)p害對癡呆的產生同等重要。二者的病理關系可能是原發(fā)或繼發(fā)的，也可能共同存在，平行發(fā)展。Mamn等還發(fā)現(xiàn)神經原纖維的變性是皮質和皮質下神經細胞共同的基本異常變化。提出皮質和皮質下平行，共同存在的病理變化可能是AD的發(fā)病機制。神經細胞的異常使產生蛋白質的能力下降，而這些蛋白質具有維持正常生理功能的作用。
AD的神經遞質研究發(fā)現(xiàn)有特殊遞質變化，且變化的區(qū)域有選擇性?；瘜W檢查證明膽堿能系統(tǒng)中有關酶特別受累，如乙酰膽堿、膽堿乙酰轉換酶和乙酰膽堿酯酶全部減少。AD突觸后乙酰膽堿受體正常，提示本病主要累及突觸前膽堿能神經元，化學變化的分布與細胞變化分布圖非常平行。在海馬、顳中回、頂葉和額葉皮質中，與乙酰膽堿合成有關的酶-膽堿乙?；该黠@減少。此外，還有單膠系統(tǒng)和氨基酸類神經遞質的改變。
總之，AD的病理學改變包括神經原纖維纏結、老年斑、顆粒空泡變性、神經元喪失和星形細胞增生。受累神經元有樹狀突的進行性變性，蛋白合成活性降低，神經細胞傳遞受損。神經元功能、細胞連接性和突觸的關系被破壞。突觸前膽堿神經元特別受損害。這種受累神經元集中在顳葉后部、頂葉和額葉聯(lián)合皮質區(qū)以及海馬。智能受損的嚴重度和模式與神經元變化的量和區(qū)域分布有關。
在討論AD的神經病理學時，還應考慮到淀粉樣血管病。淀粉樣血管病又稱嗜剛果或斑樣血管病，是一種在大腦半球軟膜和皮質實質血管的中層和內層中，有淀粉樣物質沉著的血管性疾病。繼發(fā)于血管病的梗死或腦內出血可與AD的病理變化同時發(fā)生。也可以說AD的患者常有淀粉樣血管病的病理改變。二者并存的情況可達到27%～89%，且隨年齡增長，并發(fā)率也增多。
另一值得提出的是AD患者除臨床可見帕金森病的癥狀和體征外，在病理上也可能見到黑質的病理改變。Leverenz等在40例經臨床和尸檢診斷為AD的患者中，發(fā)現(xiàn)伴有帕金森病癥狀的20例中，18例有黑質的病理學改變;14例有kewy體。認為AD和帕金森病之間可能有某種聯(lián)系，聯(lián)系的基礎則不明。
