老年癡呆癥一般治療
一、西醫(yī)治療
對AD的治療，至今仍未找到特異療效的方法。目前治療主要從以下方面著手進行。
1.常規(guī)治療
(1)與遞質(zhì)障礙有關(guān)的治療：針對AD患者存在遞質(zhì)系統(tǒng)障礙，學(xué)者們開展了廣泛性的治療。尤其對膽堿能系統(tǒng)缺陷的治療研究較多。為提高膽堿能活性的治療分3類：
?、僭鰪娨阴Ｄ憠A合成和釋放的突觸前用藥如膽堿和卵磷脂：許多研究顯示在一定條件下，如在膽堿活性增加或?qū)δ憠A額外需求時，增加腦內(nèi)局部膽堿和卵磷脂，能誘導(dǎo)乙酰膽堿合成增加。認為應(yīng)用膽堿和卵磷脂的治療是可行的。尤其治療方便、安全，已廣泛用于臨床。但多年臨床觀察未發(fā)現(xiàn)對AD的癥狀有改善，結(jié)果令人失望。因為在正常情況下，膽堿的攝取是飽和的，增加細胞膽堿和卵磷脂，并不能增加乙酰膽堿的合成和釋放。
?、谙拗埔阴Ｄ憠A降解以提高其活性的藥物如毒扁豆堿：毒扁豆堿是經(jīng)典的膽堿酯酶抑制劑，應(yīng)用后可增加突觸間隙乙酰膽堿的濃度，提高中樞膽堿能活性，改善AD患者的癥狀。臨床應(yīng)用一般從每天6mg開始，逐漸加量。顯效范圍10～24mg/d，分4～6次口服?；颊咴谟洃洝W(xué)習(xí)、行為和實際操作上似有改善。但隨治療時間延長，療效反而減弱，且有副作用，因而應(yīng)用有限。對1組20例AD患者長期用毒扁豆堿治療，采用雙盲、交叉評定療效。結(jié)果有些患者表現(xiàn)行為有改善;但用正規(guī)神經(jīng)心理測驗檢查，結(jié)果表明無效應(yīng)。
他克林(tacrine)(四氫氨基吖啶，THA)或是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的強抗乙酰膽堿酶藥。又因結(jié)構(gòu)上的原因還能提高乙酰膽堿釋放及延長突觸前膽堿能神經(jīng)元活性，自Summers等報道他克林治療17例AD，14例的認知缺陷明顯改善后，引起學(xué)者們更多的研究。
Davis等總結(jié)8篇他克林治療AD的報道。4篇肯定了他克林的療效，AD患者的認知功能有改善;但另4篇觀察結(jié)果認為他克林治AD的效果可疑或無效。結(jié)合其他作者的研究結(jié)果，Davis等認為他克林治療AD時，用量要充足，每天160mg。但僅1/4的患者能耐受此劑量。判斷是否有效則應(yīng)觀察30周。治療從小劑量開始，40mg/d，用6周，第6周增至80mg/d，第13周起，120mg/d，第19周起160mg/d。副作用是惡心、嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高、灶性肝細胞壞死。治療前及治療中，均應(yīng)檢測肝功能。
?、弁挥|后用藥即膽堿能激動劑：氯貝膽堿(氨甲酰甲膽堿)為高選擇性乙酰膽堿受體激動劑，可顯著提高乙酰膽堿系統(tǒng)的活性。但它不通過血腦屏障，需在腹壁等處置藥泵，或通過導(dǎo)管給予腦室內(nèi)注射。治療后患者的記憶、情緒、行為、學(xué)習(xí)和生活自理能力可顯著改善。部分患者有惡心，少數(shù)有抑郁。
關(guān)于AD的神經(jīng)遞質(zhì)障礙和有關(guān)的藥物治療已取得很大進展。但已知藥物的治療作用小，或療效短。且AD有多種遞質(zhì)系統(tǒng)障礙，應(yīng)注意有針對性地選擇用藥，或聯(lián)合用藥。AD是皮質(zhì)神經(jīng)元進行性變性。至病程晚期，神經(jīng)元及突觸已破壞，藥物失去靶細胞則難以發(fā)揮作用。早期診斷及早期治療，可能對病情的發(fā)展有緩解作用，對改善癥狀有效。
(2)改善腦循環(huán)和腦代謝：學(xué)者們也試圖用改善腦代謝的藥物來治療AD。如萘呋胺(草酸萘呋胺酯)即克拉瑞啶(clarantin)，研究認為萘呋胺(克拉瑞啶)可直接促進三羧酸循環(huán)，有效地增強細胞內(nèi)代謝，促進葡萄糖的運轉(zhuǎn)，提高對葡萄糖和氧的利用;還可延緩細胞衰老過程。動物試驗證明萘呋胺(克拉瑞啶)有保護海馬神經(jīng)對抗缺血性損害。臨床觀察結(jié)果表明萘呋胺(克拉瑞啶)對智力損傷的老年人，可改善其日常活動能力、記憶和智力。
用大劑量吡拉西坦(腦復(fù)康)治療可能性大的AD，觀察1年。結(jié)果證明大劑量吡拉西坦(腦復(fù)康)可延緩AD患者的病情發(fā)展，對改善命名、遠和近記憶有較大作用。銀杏葉特殊提取物的制劑可改善神經(jīng)元代謝，對神經(jīng)遞質(zhì)障礙有陽性影響。用銀杏葉制劑治療原發(fā)性退行性癡呆，采用神經(jīng)心理學(xué)的方法觀察，證明有顯著療效。
維生素類(維生素B12、B6、E等)治療AD也有報道。維生素B12在乙酰膽堿合成過程中，對前體物膽堿的合成起輔酶作用。維生素B6為神經(jīng)遞質(zhì)生物合成的輔酶。輔酶Q10同線粒體內(nèi)的ATP合成有關(guān)。ATP被維生素B6及其酶反應(yīng)所利用。維生素E防止體內(nèi)過氧化物生成，對延緩衰老有作用。這些維生素類可使AD患者的某些癥狀有改善。
(3)鈣離子拮抗劑的治療作用：腦細胞鈣代謝失衡與老化的關(guān)系已引起廣泛的注意和重視。隨著年齡的增長，人體逐漸出現(xiàn)鈣自體平衡失調(diào)，細胞內(nèi)鈣濃度過高或超載，如果鈣超載發(fā)生在神經(jīng)細胞，可引起神經(jīng)可塑性及認知功能降低，出現(xiàn)癡呆。尼莫地平(尼莫通)是二氫吡啶類鈣通道阻滯劑第2代新藥，原先用于治療和預(yù)防蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣所致的缺血性神經(jīng)障礙等。后因發(fā)現(xiàn)鈣離子水平升高與大腦老化和癡呆有關(guān)，故而推斷阻斷鈣進入神經(jīng)元的藥物應(yīng)能減少或推遲老年人腦功能的喪失。動物實驗表明，該藥在神經(jīng)元中是一種強的鈣拮抗劑。它作用于神經(jīng)元依賴性L型鈣通道上的雙氫吡啶受體，使細胞內(nèi)鈣離子濃度降低，促進受傷神經(jīng)元的再生，增強衰老動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)可塑性，改善學(xué)習(xí)和記憶能力。在臨床治療中，尼莫地平(尼莫通)對高血壓、AD所致的記憶障礙有明顯療效。但其確切機制尚未闡明。
(4)雌激素的治療作用：雌激素替代療法可明顯延緩AD的發(fā)生，尤其是對老年婦女癡呆有一定作用，其機理尚不清楚。Tang等隨訪長達5年的1124例絕經(jīng)后婦女發(fā)現(xiàn)，服用雌激素者降低產(chǎn)生老年性癡呆的危險性30%～40%，服用者156例中僅6%產(chǎn)生老年性癡呆，而未服用者968例中16%患老年性癡呆。但到目前為止，尚未有一大規(guī)模的雙盲、安慰劑、隨機的研究表明雌激素在老年性癡呆中的確切作用，有待于進一步的研究加以闡明。
(5)神經(jīng)代謝激活劑：主要包括神經(jīng)營養(yǎng)因子、吡拉西坦(腦復(fù)康)、茴拉西坦(三樂喜)、胞磷膽堿、三磷腺苷(ATP)、細胞色素C等。這類藥物可促進腦細胞對氨基酸、磷脂及葡萄糖的利用，從而起到增強記憶力、反應(yīng)性和興奮性，改善或消除精神癥狀的作用。這類藥在臨床上已得到廣泛的應(yīng)用。
(6)干擾Aβ形成和沉積的藥物：AD老年斑的核心成分是Aβ，它是由APP在加工修飾過程中經(jīng)不同的剪切方式形成的39～43個氨基酸殘基所組成，它被認為是AD發(fā)病的主要原因之一。用人工合成的Aβ1-42免疫接種，經(jīng)動物試驗結(jié)論：Aβ1-42免疫接種可產(chǎn)生抗Aβ1-42抗體，引起單核/小膠質(zhì)細胞的激活，從而清除了Aβ1-42，因此，免疫療法成為AD的一種新的治療方法。Aβ免疫接種在美國已進入臨床試用。
(7)基因治療：利用重組技術(shù)將正?；蛱鎿Q有缺陷的基因，達到根治基因缺陷的基因治療，目前尚不能實現(xiàn)。
基因修飾細胞的移植是神經(jīng)系統(tǒng)疾病基因治療的離體方法。其基本理論是正常的供體組織或基因修飾的自體細胞移植物，可糾正畸變的神經(jīng)回路，替換神經(jīng)遞質(zhì)，并提供神經(jīng)營養(yǎng)因子而修復(fù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能。將正常神經(jīng)元功能和存活所需的神經(jīng)生長因子輸入到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，治療AD已做了大量研究。
神經(jīng)生長因子是最重要的生物活性因子，已知最典型的神經(jīng)營養(yǎng)因子，對某些神經(jīng)元具有分化形成、成活和生長的重要功能。海馬部分神經(jīng)切除的大鼠，學(xué)習(xí)和記憶能力顯著下降，并與中樞膽堿能神經(jīng)功能的下降呈正相關(guān)，且伴有腦中神經(jīng)生長因子表達下降。輸入外源性神經(jīng)生長因子，可有效地防止中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)損害，動物的學(xué)習(xí)、記憶改善。已有首例用神經(jīng)生長因子治療AD的報道。腦內(nèi)注射后1個月，系列詞語記憶改善，但其他認知功能無變化。神經(jīng)生長因子正謹慎地用于臨床。它的應(yīng)用可能逆轉(zhuǎn)或至少減慢AD病人的智能衰退。但還有許多亟待解決的問題。
(8)將基因工程和腦移植技術(shù)結(jié)合起來：
?、俳D的動物模型。
②建立NGF基因修飾的星形膠質(zhì)細胞株。
?、鄞_定NGF基因修飾星形膠質(zhì)細胞株在體外的有效表達。
?、芤浦布毎拇婊睢⑸L、發(fā)育、與宿主整合及基因修飾細胞表達NGF的形態(tài)學(xué)證實。
?、莼蛐揎椉毎芭咛ツX隔細胞的腦內(nèi)移植。
?、藁蛐揎椉毎浦埠螅瑢D的行為治療作用的評價(Morris水迷宮)。
(9)干細胞治療：干細胞是一種未分化細胞，具有自我復(fù)制和分化成多種功能細胞的能力。神經(jīng)干細胞不僅存在于胚胎神經(jīng)系統(tǒng)，也存在于成年腦的某些部位，如海馬、紋狀體、視下核等處?，F(xiàn)在，無論是胚胎神經(jīng)干細胞或成體神經(jīng)干細胞，都已成功分離，可在體外培養(yǎng)和傳代，再接種到腦內(nèi)仍可存活和擴增。采用神經(jīng)干細胞治療老年癡呆有以下幾種途徑或思路：
?、購牧鳟a(chǎn)的人腦胚分離神經(jīng)干細胞，經(jīng)體外擴增后，接種到腦內(nèi)使之繼續(xù)復(fù)制、擴增。
?、趯碜匀四X的神經(jīng)干細胞進行培養(yǎng)，加入生長因子、細胞因子、維A酸類化合物或促生長的天然成分定向分化為所需功能細胞以治療神經(jīng)退行性疾病。
?、郯┗蚧蜷L壽基因轉(zhuǎn)染形成的永生性神經(jīng)干細胞，可為老年癡呆的基因治療提供一個性能優(yōu)越的載體。
?、艹审w腦內(nèi)不少部位存在神經(jīng)干細胞，但處于靜止狀態(tài)，不進行擴增，可通過載體把某些生長因子帶入中樞，誘發(fā)和促進內(nèi)源性神經(jīng)干細胞的增殖和分化。
2.擇優(yōu)方案
目前治療老年癡呆的藥物種類甚多，治療AD的研究經(jīng)驗指出，病人往往對某種特定藥物的反應(yīng)有顯著差別。這種反應(yīng)的差別與以下因素有關(guān)：AD發(fā)病階段，癡呆的程度(早期、中期或晚期)、腦功能損傷程度、遺傳因素和存在于個體間的藥物反應(yīng)。在此推薦的藥物是臨床上特別是近來在臨床上常用的療效較好的藥物。
(1)促進腦循環(huán)、腦代謝的藥物：銀杏黃酮苷(金鈉多)是由銀杏葉中提取出來的有效成分制成的現(xiàn)代藥品。已大量應(yīng)用臨床，是一種安全有效促智藥。
(2)鈣離子拮抗劑：尼莫地平，因老年特別是老年癡呆病人的神經(jīng)細胞積累過多的鈣離子，是形成老化和老年癡呆發(fā)病的動因之一，國內(nèi)外研究已證明尼莫地平不僅選擇性擴張腦血管，增加血流量，且對神經(jīng)細胞有直接的作用?，F(xiàn)在我國各大、中醫(yī)院已廣泛使用尼莫地平治療各型癡呆病，療效較好。
(3)清除自由基抗氧化藥物：中藥丹參是迄今為止發(fā)現(xiàn)的抗氧化作用最強的天然產(chǎn)物之一，可改善記憶。
(4)膽堿酯酶抑制劑：石杉堿甲(Huperzine A)其作用強度是毒扁豆堿的3倍。臨床上用于治療老年癡呆和單純記憶障礙，有確切的治療效果，且未有明顯的毒副作用。
3.康復(fù)治療
(1)高壓氧治療：高壓氧治療是指在超過1個標準大氣壓環(huán)境下吸入氧氣而達到治療目的的一種有效醫(yī)療方法，它是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中一個重要組成部分?？捎糜诟鞣N原因所致老年性癡呆且有氧代謝的能量代謝障礙。實驗研究表明，高壓氧治療有利于改善腦缺氧及消除腦水腫。高壓氧可增加血氧含量，提高血氧分壓，增加血氧彌散能力，改善腦組織的供氧狀態(tài)。Boerama的觀察證明，高壓氧可促進腦血管的修復(fù)，從而有利于腦功能的恢復(fù)，一般主張應(yīng)用1ATA氧壓。壓力過高可能引起腦血流量重新增加，并影響腦代謝進行。高壓氧治療的次數(shù)應(yīng)根據(jù)腦電圖的改善而決定。為減少腦缺氧后遺癥發(fā)生，一般應(yīng)治療1～2個療程。
(2)藥物治療：參考擇優(yōu)方案。
(3)物理治療：
?、僮鳂I(yè)療法：根據(jù)病人的功能障礙，選擇一些病人感興趣、能幫助其恢復(fù)功能和技能的作業(yè)，讓病人按指定要求進行訓(xùn)練，如積木、拼板、書法、繪畫、針織等。使病人集中精力，增強注意力、記憶力，增加體力及耐心，增加愉快感，重建對生活的信心。
②現(xiàn)實導(dǎo)向治療：早期的研究顯示，現(xiàn)實導(dǎo)向(reality orientation)治療，可提高癡呆患者的認知功能(Hanley，1981)。近期的研究通過觀察MMSE和言語流利度證實了現(xiàn)實導(dǎo)向治療的效果。兩個研究(Karlsson，1985;Widerlov，1989)探討了整合提高(integrity-promoting)護理程序?qū)D患者的作用，即增加情緒、智力和體力交流，在實行這一程序2個月后，實驗組的短期記憶和視覺感受明顯改善，對照組的病情惡化。而且與實驗組相比，對照組患者注意力下降，心不在焉顯著增加，此外，一個重要的發(fā)現(xiàn)是實驗組CSF中生長抑素顯著增加，而對照組下降。在另一個研究中，AD患者和多發(fā)性梗死癡呆，接受這一程序治療3個月(Widerlov，1989)。短期記憶，著裝能力和體力活動改善，而混亂(confusion)減少。
?、劢?jīng)皮電神經(jīng)刺激(TENS)：Scherder在一系列研究中觀察了增加軀體感覺刺激對早期AD患者記憶、獨立生活能力和情緒的影響。這些刺激包括經(jīng)皮電刺激、觸覺神經(jīng)刺激和兩者結(jié)合等(Scherder等，1998)。其研究結(jié)果表明，與安慰劑治療的對照組相比，刺激組AD患者的非語言短期記憶，非語言和語言性長期記憶和語言流利程度均顯著改善。更具體來說，這些改善提示：治療后患者學(xué)習(xí)新事物，從記憶庫里再處理熟悉信息、貯存、翻譯和再處理非語言信息等方面的能力改善。獨立生活能力和情緒方面也有較大程度的改善。
?、芄庵委煟阂匀斯す庠椿蛉展廨椛淠芰恐委熂膊〉姆椒ǚQ為光療法。老年大鼠的研究表明：通過環(huán)境刺激，可改善晝夜時間系統(tǒng)解剖和功能的退變。Witing(1993)證實，增加白天環(huán)境光的強度，可使老年大鼠紊亂的睡眠活動晝夜節(jié)律恢復(fù)至青年大鼠的水平。Lucassan等證實增加光刺激可防止與衰老有關(guān)的視交叉上核(SCN)加壓素神經(jīng)元數(shù)目的減少。以上證據(jù)均為光治療提供了有利的依據(jù)，雖然具體的治療方法還需要進一步的研究，但光治療不失為一種有前景的治療方法。光療法所采用的人工光源有紅外線、可見光、紫外線、激光4種。
?、蒹w育鍛煉治療：有研究表明在正常老化和視交叉上核損毀的大鼠靜息和活動期的破碎指數(shù)明顯增加，健美訓(xùn)練可顯著改善破碎指數(shù)。從而為AD提供新的治療策略?，F(xiàn)有的結(jié)構(gòu)和功能研究表明，老年大鼠，在某種意義上講，老年健康和癡呆患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)仍保存有相當?shù)目伤苄浴？傊?，越來越多的證據(jù)表明，神經(jīng)元的激活對衰老和老年性癡呆的退行性改變具有保護作用，盡管其他的可能機制不能排除，DNA的損傷和修復(fù)間平衡的改善可能是其機制之一。通過體育鍛煉以達到對神經(jīng)元的刺激，促進其功能的恢復(fù)，這將為治療老年性癡呆提供新的策略和思路。
⑥磁療法：應(yīng)用磁聲治療疾病的方法稱為磁療法。磁場作用于人體時可以改變?nèi)梭w生電流的大小和方向，并可感應(yīng)產(chǎn)生微弱的渦電流，影響體內(nèi)電子運動的方向和細胞內(nèi)外離子的分布、濃度和運動速度，改變細胞膜電位，影響神經(jīng)的興奮性，改變細胞膜的通透性、細胞內(nèi)外的物質(zhì)交換和生物化學(xué)過程。磁場的方向還可以影響體內(nèi)脂質(zhì)、肌漿球蛋白、線粒體等大分子的取向而影響酶的活性和生物化學(xué)反應(yīng)，人本身也是一磁體。已有研究表明，一定強度的磁場對人體有利，故研究磁療法在老年性癡呆中的應(yīng)用有著十分實際的意義。
?、邆鲗?dǎo)熱療法：以各種熱源為介體，將熱直接傳導(dǎo)于人體以治療疾病的方法稱為傳導(dǎo)熱療法。常用的傳導(dǎo)熱源有蠟、沙、泥、熱空氣、蒸汽、坎離砂、化學(xué)熱袋等，一般取材方便、設(shè)備簡單、容易操作、應(yīng)用方便。各種傳導(dǎo)熱源作用于人體時共同的主要治療作用是溫熱效應(yīng)，能促進神經(jīng)系統(tǒng)的修復(fù)再生，可改善老年性癡呆患者神經(jīng)元喪失狀況，從而起到改善其智力的作用。
?、嗬浏煼ǎ阂缘陀谌梭w溫度的低溫治療疾病的方法稱為冷療法。冷療法又稱冷凍療法。治療時使人體溫度呈一定程度的下降，但不致造成細胞死亡、組織破壞。冷凍不同于冰凍，冰凍的溫度低于冷凍，達到冰點以下，可使細胞內(nèi)外溶質(zhì)濃縮，形成冰晶、冰屑，可致細胞損傷、死亡。本節(jié)僅敘述局部冷凍療法。其對神經(jīng)系統(tǒng)的影響：冷刺激可使軸突反應(yīng)減弱，運動神經(jīng)抑制，繼而感覺神經(jīng)抑制，神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，甚至?xí)簳r喪失功能，感覺的敏感性降低，因而有解痙、鎮(zhèn)痛，甚至麻醉的作用。但瞬間的冷刺激可引起神經(jīng)興奮。有利于神經(jīng)系統(tǒng)的修復(fù)和再生，有利于改善AD患者神經(jīng)元喪失的狀況，從而有利于AD患者的康復(fù)。冷療法治療技術(shù)主要包括：冰袋法、冰貼法、冷敷法、浸泡法、蒸發(fā)冷凍法。
