一、發(fā)病原因
能引起腎動(dòng)脈狹窄或栓塞的各種疾病均可導(dǎo)致腎血管性高血壓。常見病因包括：
1、在我國(guó)占第1位的是多發(fā)性大動(dòng)脈炎
(aorto-arteritis，AA)，可能是一種由感染因素激發(fā)的自身免疫性疾病，主要累及動(dòng)脈中層，外膜及內(nèi)膜也受侵犯。
2、動(dòng)脈粥樣硬化癥
(atherosclerosis，AS)是全身性疾病，多見50歲以上，常累及腎動(dòng)脈的起始部，在西方國(guó)家AS是最常見病因，占60%～70%。國(guó)內(nèi)發(fā)病率有上升趨勢(shì)。
3、動(dòng)脈肌纖維性結(jié)構(gòu)發(fā)育不良
(fibromuscular dysplasia，F(xiàn)MD)或肌纖維增生不良(fibromuscular hyperplasia)，是胚胎性病毒感染(風(fēng)疹)或先天性中膜肌細(xì)胞發(fā)育障礙，表現(xiàn)為動(dòng)脈內(nèi)膜或中層中心性或偏心纖維組織增生，病變多位于腎動(dòng)脈的遠(yuǎn)端2/3，常同時(shí)有多發(fā)狹窄。多見于40歲以下的女性，常伴低血鉀，國(guó)內(nèi)占RVH中的第2位病因，約20%。
4、其他原因
如腎移植術(shù)后動(dòng)脈吻合口狹窄、腎動(dòng)脈損傷、腎動(dòng)脈瘤、腎內(nèi)或腎周病因的影響使腎動(dòng)脈主干或分支狹窄、腎動(dòng)靜脈瘺(先天或后天性)發(fā)生竊血(分流)。以上原因?qū)е履I素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統(tǒng)激活以及激肽釋放酶-激肽-前列腺素系統(tǒng)(KKPS)拮抗RAAS系統(tǒng)減弱，同時(shí)可能有心房利鈉素的共同作用而引起高血壓。
1906年Janeway使狗的一側(cè)腎動(dòng)脈縮窄后產(chǎn)生高血壓持續(xù)105天，但未作進(jìn)一步研究;直到1934年Goldblatt實(shí)驗(yàn)造成腎缺血性高血壓的動(dòng)物模型后，才重新引起人們的重視，從而奠定了腎血管性高血壓的理論基礎(chǔ)。
腎動(dòng)脈縮窄發(fā)生高血壓的機(jī)理尚未完全瞭解。一般認(rèn)為腎血流量的減少導(dǎo)致腎缺是一個(gè)促進(jìn)條件，但有人在狗腎動(dòng)脈縮窄的前后，用腎血流量直接測(cè)定法發(fā)現(xiàn)在輕度或中度腎動(dòng)脈縮窄引起的高血壓時(shí)，腎血流量的減少僅為暫時(shí)性的。隨著側(cè)支循環(huán)的建立，腎血流量就可回到正常范圍。有人使動(dòng)物呼吸少氧的氣體或用靜脈血灌注腎臟也不產(chǎn)生高血壓。因此，腎缺血、缺氧雖是促成腎血管性高血壓的因素，但學(xué)有其他的條件存在。
有關(guān)腎血管性高血壓的發(fā)病原理，文獻(xiàn)中有多種論點(diǎn)。目前較為普遍公認(rèn)的主要有下列三種：
1）、腎臟的升壓體系—腎素、血管緊張素、醛固酮體系(renin-angiotensin-aldosterone system)，即RAA體系腎素是一種蛋白水解酶，具有不耐熱和不可透析的特性。腎素本身不是加壓素，必須與肝內(nèi)產(chǎn)生的α2球蛋白(又稱腎素激活素或高壓素或高壓素原，其中包含一種能被腎素作用的底物)相結(jié)合才發(fā)生效用。當(dāng)腎素作用于腎素底物(renin substrate)的分子結(jié)構(gòu)，使在第10及第11亮氨酸連接處斷裂，釋出十肽成為血管緊張素Ⅰ(angiotensin Ⅰ，AⅠ)。血管緊張素Ⅰ亦無(wú)升壓作用。當(dāng)它流徑各臟器血管床時(shí)，特別在肺循環(huán)被轉(zhuǎn)化酶在其分子結(jié)構(gòu)第8～9位之間斷裂，釋出八肽，成為血管緊張素Ⅱ(AⅡ)。它是一種強(qiáng)有力的血管收縮劑。近來(lái)提出從血管緊張素Ⅱ再由氨基轉(zhuǎn)肽酶去除第一位氨基酸釋出一種七肽，稱為血管緊張素(AⅢ)。此物刺激醛固酮的分泌作用比血管緊張素Ⅱ強(qiáng)數(shù)倍。血管緊張素Ⅱ～Ⅲ的作用：①直接使血管收縮;②經(jīng)交感神經(jīng)系統(tǒng)而間接收縮血管;③收縮輸出小動(dòng)脈而輸入小動(dòng)脈不收縮，從而增加腎小球壓力，減少鈉排出;④刺激腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮。血管緊張素Ⅱ和Ⅲ在血循環(huán)中的半衰期僅數(shù)分鐘，降解后形成小分子的無(wú)活性產(chǎn)物氨基酸，二肽、三肽。因此，高血壓的維持還要依靠腎上腺素和醛固酮的作用。
腎臟除產(chǎn)生腎素外，也產(chǎn)生高血壓蛋白酶。后者有分解血管緊張素的作用。在正常情況下，兩者保持平衡狀態(tài)不引起高血壓。如腎缺血，缺氧時(shí)，腎素的分泌增多，從而破壞了正常平衡，產(chǎn)生過(guò)多的血管緊張素而引起高血壓。
實(shí)驗(yàn)證明，腎臟對(duì)醛固酮的分泌能起作用，血管緊張素Ⅱ和Ⅲ均可刺激醛固的分泌。這說(shuō)明血管緊張素Ⅱ和Ⅲ所產(chǎn)生的高血壓，一方面是使細(xì)動(dòng)脈收縮，增加周圍阻力;另一方面是通過(guò)醛固酮分泌的增加，促進(jìn)鈉和水的潴留，使細(xì)胞外液的容量增加，故而形成腎素-血管緊張素-醛固酮體系。
Vander(1984)對(duì)腎素-血管緊張素-醛固酮體系的作用了全面的闡明。
2）、腎臟調(diào)節(jié)高血壓物質(zhì)的體系 近期內(nèi)，許多實(shí)驗(yàn)證明除上述腎素-血管緊張素-醛固酮體系外，尚發(fā)現(xiàn)有另一種調(diào)節(jié)血壓的體系，即激肽釋放酶-激肽-前列腺素體系(kallikreinkinin-prostaglandin system，KKP體系)。
腎臟的激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)(renal kallikrein-kinin system) 激肽系由肝臟的激肽原受到腎臟產(chǎn)生的激肽釋放酶作用轉(zhuǎn)變而來(lái)。腎臟的激肽釋放酶90%以上分布于皮質(zhì)，髓質(zhì)占4.5%和乳頭占4.1%，皮質(zhì)中腎小球所含激肽的活性酶只占1.5%，而主要生成部位可能在腎小球旁體。激肽釋放酶的活性越高，催化激肽原水解、生成激肽越多。另外，腎臟能分泌激肽水解酶，可以破壞所產(chǎn)生的激肽。
目前認(rèn)為腎激肽有下列作用：
①促進(jìn)小動(dòng)脈舒張，使外周血管阻力下降;
②腎內(nèi)小動(dòng)脈舒張，腎血流量增加，改善腎皮質(zhì)缺血;
?、鄞龠M(jìn)鈉、水的排出，水的排出比鈉為多，故尿滲壓下降。水、鈉排出增加導(dǎo)致血漿容量減少，使血液紅細(xì)胞壓積及血漿總蛋白濃度增加;
?、苡捎谘芡庵車枇ο陆导把h(huán)血量減少，可使血壓下降，故有抗高血壓的作用。
以上作用主要通過(guò)激肽促進(jìn)前列腺素的生成所引起的，但其中也有一部分是激肽的直接作用。
腎臟的前列激素 目前已檢測(cè)出的前列腺素有多種，而在腎髓質(zhì)中可以分離出來(lái)的前列腺素三種，即PGE2、PGA2、PGF2α。前列腺素在腎皮質(zhì)內(nèi)含量很低，在髓質(zhì)中以乳頭的含量較高。在腎內(nèi)PGE2的量較少，主要是PGA2和PGF2α。一般不能在細(xì)胞內(nèi)貯存，一旦合成后即釋放出來(lái)，通過(guò)腎內(nèi)循環(huán)被運(yùn)轉(zhuǎn)到皮質(zhì)發(fā)揮生理效益，另一部分PGE2、PGF2α經(jīng)腎靜脈進(jìn)入體循環(huán)被肺組織破壞，而PGA2可以在體循環(huán)中存在。
腎前列腺素的作用：
①腎動(dòng)脈內(nèi)灌液PGE2可引起局部血管擴(kuò)張，使腎血流量增加;
②前列腺素還可使腎血流重新分配，即使髓質(zhì)血流下降和使皮內(nèi)層血流量增加;
③PGE2和PGA2可引起腎入球動(dòng)脈舒張，使近曲小管周圍毛細(xì)血管壓力上升，因而使近曲小管對(duì)水和鹽的重吸收能力降低。
PGA2、PGE2可抑制腎小管細(xì)胞膜上的Na -K--ATP酶的活生，使細(xì)胞內(nèi)Na 不易運(yùn)轉(zhuǎn)至腎小管周圍液體中，影響了腎小管對(duì)鈉和水的重吸收，從而出現(xiàn)利尿作用。PGE2還能抑制抗利尿激素而使尿量增加，促進(jìn)鈉、鉀、水的排出。腎前列腺素還有拮抗兒茶酚胺的使用，但不能抑制兒茶酚胺的分泌。故激肽-前列腺素體系具有拮抗血管緊張素Ⅱ的不良作用。這是由于血管緊張素促使醛固酮分泌增高，后者可使前列腺素釋放酶的分泌增加，從而加速前列腺素PGA2、PGE2的合成。
去腎性高血壓(renoprival hypertension)去腎性高血壓是指腎組織沒(méi)有功能所產(chǎn)生的高血壓而言，也可稱為腎缺如性高血壓或腎切除后高血壓。腎臟除有抗高血壓物質(zhì)外，尚有調(diào)節(jié)體液、電解質(zhì)的功能和排出體內(nèi)升壓因素的作用。臨床所見高血壓病人比正常人排出較多的水和鈉，而水的排出量又相對(duì)較多，因而體內(nèi)鈉的比例反有增高。在另一方面，高血壓的發(fā)生，一般見于體內(nèi)水分增加，失水后可使血壓下降，大量輸液后血壓升高，在尿毒癥高血壓病人中更為明顯。這類病人對(duì)鈉和水的潴留較為敏感，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)類似現(xiàn)象。腎組織大量減少可使動(dòng)物對(duì)高鹽飲食很敏感;雙腎切除后高鹽攝入可以引起去腎性高血壓。因此，腎組織完全喪失功能如同雙腎切除一樣，所發(fā)生的高血壓顯著與體液和鈉鹽平衡失調(diào)有關(guān)。此外，體內(nèi)的升壓物質(zhì)因去腎后不能排出，積聚而使血壓升高。
結(jié)合上述三種論點(diǎn)，對(duì)臨床所見腎血管性高血壓病例中出現(xiàn)三種類型的周圍血管液腎素值問(wèn)題可闡明如下。
1）.高腎素型高血壓即血管收縮性高血壓。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可以造成這樣一種模型。縮窄一側(cè)腎動(dòng)脈，另一側(cè)保持正常。腎動(dòng)脈狹窄后腎內(nèi)血供減少和腎內(nèi)壓降低促使腎素分泌增多，導(dǎo)致血管緊張素升高而產(chǎn)生高血壓。對(duì)側(cè)健腎因受高血壓的沖擊使其腎素分泌下降。患腎腎素的增設(shè)值超過(guò)健腎腎素的減少量，結(jié)果血漿內(nèi)腎素值高于正常，形成高腎素型高血壓。在治療上可用抗腎素的藥物。
2）.低腎素型高血壓即血容量性高血壓。這種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ褪强s窄一側(cè)腎動(dòng)物並切除對(duì)側(cè)腎臟。由于只有孤立病腎，鈉和水排出降低，鈉潴留又使細(xì)胞外液量亦即血容量擴(kuò)張，從而產(chǎn)生高血壓。腎內(nèi)壓並不低于原有水平，因之腎素分泌也不增加。在血容量增加的條件下，血漿內(nèi)腎素值則相應(yīng)地低于正常，形成低腎素型高血壓。在治療上不用抗腎素的藥物，而用利尿排鈉的藥物。
3）.正常腎素型高血壓即混合型高血壓。原發(fā)性高血壓中常見。這類病變的腎臟兼有排鈉障礙和腎素分泌增加，即一方面血容量增加，一方面小動(dòng)脈收縮加強(qiáng)，兩者均可導(dǎo)致血壓升高。血壓升高和血容量增加又可抑制腎素分泌，最后達(dá)到平衡，即腎素張素、醛固酮的分泌均在正常范圍之內(nèi)。在治療上需聯(lián)合應(yīng)用利尿排鈉劑和抗腎素的藥物。
二、發(fā)病機(jī)制
1.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究
1934年Goldblatt等首次對(duì)狗實(shí)驗(yàn)研究，采用鉗夾雙側(cè)腎動(dòng)脈引起的高血壓，建立了腎性高血壓的基本模型，鉗夾單側(cè)腎動(dòng)脈僅產(chǎn)生短暫的高血壓，為了建立持久性高血壓模型，后來(lái)采用了鉗夾雙側(cè)腎動(dòng)脈或鉗夾一側(cè)腎動(dòng)脈，切除對(duì)側(cè)腎臟進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究。Edmunds等認(rèn)為，羊與大鼠對(duì)二腎一夾高血壓具有特殊易感性，為人類腎血管性高血壓的研究，羊與大鼠模型較狗與家兔為好。
Robertson等對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，將腎動(dòng)脈狹窄的病理生理分為3期，第1期常在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中見到，鉗夾腎動(dòng)脈后數(shù)分鐘血壓即開始升高，與循環(huán)中腎素活性(PRA)及血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)升高相平行，由于AngⅡ升高所致。當(dāng)解除鉗夾或切除狹窄腎后，PRA、AngⅡ及血壓均很快恢復(fù)正常。若鉗夾腎動(dòng)脈數(shù)天或數(shù)周后，則進(jìn)入第2期，此時(shí)血壓持續(xù)升高，但循環(huán)中的PRA與AngⅡ則無(wú)明顯升高，至少高血壓與腎素-血管緊張素系統(tǒng)的作用呈部分分離，但AngⅡ可能仍是重要的發(fā)病機(jī)制，若解除腎動(dòng)脈狹窄或腎切除后，高血壓仍可緩解。從少數(shù)患者及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，單側(cè)腎動(dòng)脈重度狹窄引起的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性增高，伴血壓明顯升高，表現(xiàn)為“低血鈉性高血壓綜合征”。若第2期經(jīng)數(shù)月或數(shù)年逐漸發(fā)展到第3期，此期的血壓仍持續(xù)升高，但PRA與AngⅡ不再升高，即使解除腎動(dòng)脈狹窄或腎切除后高血壓也無(wú)改變，說(shuō)明其發(fā)病機(jī)制與腎素系統(tǒng)無(wú)關(guān)，由于長(zhǎng)期高血壓導(dǎo)致健側(cè)腎臟受損所致。關(guān)于二腎一夾與一腎一夾高血壓模型的區(qū)別，前者表現(xiàn)為PRA開始升高，到慢性期則變化不明顯，血漿容量正常，可交換鈉正常，用AngⅡ拮抗藥降壓有效，而在慢性期降壓療效不明顯，解除鉗夾后血壓可降低，鈉排泄減少。后者表現(xiàn)為PRA正常，血漿容量增加，可交換鈉增加，對(duì)AngⅡ拮抗藥降壓不明顯，解除鉗夾后血壓可降低，鈉排泄增加。
有人實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)二腎一夾犬維持4周處于慢性腎缺血過(guò)程，鉗夾腎動(dòng)脈與非鉗夾腎內(nèi)，AngⅡ含量均增高，引起腎血流動(dòng)力學(xué)與微血管張力改變，但AngⅡ增高產(chǎn)生的機(jī)制不同，鉗夾腎內(nèi)胃促胰酶活性增高，AngⅠ增高，但ACE活性無(wú)改變，用胃促胰酶抑制藥chmostatin可抑制腎內(nèi)AngⅡ增高，但用西拉普利后未發(fā)現(xiàn)腎內(nèi)AngⅡ有改變;相反，健側(cè)腎內(nèi)，西拉普利可抑制AngⅡ，而chmostatin則無(wú)此作用，說(shuō)明鉗夾腎內(nèi)AngⅠ通過(guò)胃促胰酶的作用轉(zhuǎn)為AngⅡ，而健側(cè)腎內(nèi)ACE的活性增高，使AngⅠ在ACE作用下轉(zhuǎn)為AngⅡ。
2.血流動(dòng)力學(xué)改變
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究為人類腎血管性高血壓的診斷與治療提供了病理生理基礎(chǔ)。對(duì)狹窄側(cè)腎血流量降低，PRA增高發(fā)現(xiàn)，腎血流量降低較PRA升高更密切相關(guān)。當(dāng)腎血漿流量(RPF)<75ml/min時(shí)，腎靜脈腎素比值(RVRR)迅速增高，受累側(cè)腎素含量增高，但其分布有改變，提示有局部代償作用。Kumura等應(yīng)用對(duì)氨馬尿酸及菊粉對(duì)健康人、腎血管性高血壓患者的分腎功能對(duì)比研究表明，狹窄側(cè)有效腎血漿流量 (ERPF)為(98±8)ml/(min·m2)，腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)為(24±2)ml/(min·m2)，入球小動(dòng)脈阻力(RA)為(28500±1900)dyn/(s·cm5)，出球小動(dòng)脈阻力(RE)為(5800±300)dyn/(s·cm5)，腎小球內(nèi)壓力(PG)為(57±1)mmHg。健側(cè)ERPF為(195±11)ml/(min·m2)，GFR為(48±2)ml/(min·m2)，RA為(10 800±600)dyn/(s·cm5)，RE為(5800±300)dyn/(s·cm5)，PG為(74±1)mmHg。說(shuō)明狹窄側(cè)ERPF，GFR，PG均降低，但RA明顯增加，與平均動(dòng)脈壓，腎動(dòng)脈狹窄的程度有關(guān)，RA=[(MAP-PG)/ERBF]×1328。狹窄側(cè)腎臟受到保護(hù)，但健側(cè)RA無(wú)改變，故全身高血壓可直接傳到腎小球內(nèi)，導(dǎo)致腎小球內(nèi)高壓，為狹窄側(cè)腎缺血的代償性反應(yīng)，來(lái)維持正常腎功能。
3.臨床研究
單側(cè)腎動(dòng)脈狹窄(二腎一夾)為腎素依賴性高血壓，通過(guò)球囊導(dǎo)管可準(zhǔn)確測(cè)定腎灌注壓下降，AngⅡ及腎血管阻力增加，導(dǎo)致壓力-利尿曲線位移，盡管血壓明顯升高，但鈉潴留很少，血容量維持不變。在慢性階段中，狹窄側(cè)腎臟繼續(xù)分泌腎素，血容量及周圍血管阻力增加，故健側(cè)腎臟代償性加強(qiáng)利尿及鈉，水排泄，使血漿容量恢復(fù)正常，用ACEI或ARB，介入或手術(shù)治療后血壓可恢復(fù)正常或改善。當(dāng)病情發(fā)展到第3期，由于長(zhǎng)期高血壓及AngⅡ的影響，健側(cè)腎小動(dòng)脈廣泛受損及腎小球硬化，即使切除狹窄側(cè)腎臟也不能緩解高血壓。雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄患者與一腎一夾動(dòng)物模型表現(xiàn)有些不同，并非單純?nèi)萘恳蕾囆愿哐獕?，往往表現(xiàn)為高腎素與容量性高血壓相繼發(fā)生，由于人類雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄并非對(duì)稱性發(fā)展，兩側(cè)腎動(dòng)脈受累的程度和病程各不相同，故早期表現(xiàn)為腎素依賴性高血壓，逐漸發(fā)展為容量依賴性高血壓。
伴有腎動(dòng)脈閉塞的高血壓患者常見蛋白尿，其蛋白尿排泄與高血壓無(wú)關(guān)，而與腎動(dòng)脈閉塞及對(duì)側(cè)腎代償性增大呈正相關(guān)，反映PRA及AngⅡ濃度增高，用ACEI或ARB后尿蛋白可減少。
4.調(diào)節(jié)因素的作用
在單側(cè)腎血管性高血壓中，心房肽、緩激肽、前列腺素(PG)、一氧化氮水平均升高，來(lái)抵消被激活的腎素-血管緊張素系統(tǒng)的作用，為病理生理的代償機(jī)制。在狹窄側(cè)腎臟中，PGI2和PGE2均在腎內(nèi)合成，并刺激PRA增高，但PGI2及PGE2增高與腎動(dòng)脈狹窄的程度有關(guān)，輕-中度腎動(dòng)脈狹窄，腎靜脈與主動(dòng)脈血漿中，6-keto-I2無(wú)改變，但PGE及PRA較健側(cè)腎增高，并且靜脈血較動(dòng)脈血濃度為高，阿司匹林可抑制PGE2合成，抑制PRA釋放及降低高血壓。重度狹窄者，6-keto-PGF12與PGE2較健側(cè)腎均增高，似乎促進(jìn)PRA釋放，并且PGI2也增高，進(jìn)一步增強(qiáng)并參與PRA釋放。一氧化氮引起平滑肌細(xì)胞松弛，具有腎血液靜力學(xué)與血管動(dòng)力學(xué)的重要調(diào)節(jié)作用。一氧化氮合成酶受抑制，則血管張力增高及腎功能障礙。
