一、發(fā)病原因
暴發(fā)性肝衰竭的病因多種多樣，根據(jù)病原可分為感染性、毒素性、代謝性、浸潤(rùn)性、自身免疫性、缺血性、放射損傷性及原因不明性。
1.感染性
病毒感染，尤其是病毒性肝炎是我國(guó)暴發(fā)性肝衰竭最常見(jiàn)的原因，其他病毒也偶有發(fā)現(xiàn)。
(1)肝炎病毒：
目前發(fā)現(xiàn)的肝炎病毒有7種，依次分別為甲型肝炎病毒(hepatitis A virus，HAV)、乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)、丁型肝炎病毒(hepatitis D virus，HDV)、戊型肝炎病毒(hepatitis E virus，HEV)、庚型肝炎病毒(hepatitis G virus，HGV亦稱為GBV-C)和TTV(TT為在其體內(nèi)首次發(fā)現(xiàn)該病毒的患者姓名的縮寫(xiě))。單純HAV感染很少引起暴發(fā)性肝衰竭，其危險(xiǎn)性約為0.01%～0.1%，1988年我國(guó)上海甲型肝炎流行，共發(fā)病30余萬(wàn)人，死于單純HAV感染者僅25例。但甲型肝炎合并其他慢性肝炎時(shí)發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭的危險(xiǎn)性明顯增加，尤其是合并慢性活動(dòng)性乙型肝炎、慢性丙型肝炎或肝硬化，但HBsAg攜帶者合并甲型肝炎則預(yù)后良好。單獨(dú)HBV感染或HDV同時(shí)感染是發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭的主要原因。當(dāng)HBV前C區(qū)第1896位發(fā)生G→A點(diǎn)突變時(shí)，使原來(lái)為色氨酸的密碼TGG變?yōu)榻K止密碼TAG，導(dǎo)致前C蛋白的合成中斷，HBeAg轉(zhuǎn)為陰性，此突變株可引起HBeAg陰性的暴發(fā)性乙型肝炎，HBeAg陽(yáng)性的暴發(fā)性乙型肝炎則是由野生株引起。HDV是一種缺陷病毒，需要HBV的表面抗原HBsAg作為其病毒的外殼，所以HDV的感染可以是與HBV同時(shí)感染，也可以是慢性HBV感染者重疊感染HDV，HDV感染者發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭的危險(xiǎn)性遠(yuǎn)大于單純HBV感染者，HBV慢性攜帶者在感染HDV后也可發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭。HCV引起暴發(fā)性肝衰竭的作用尚不明確，在日本等亞洲地區(qū)HCV感染可能是暴發(fā)性肝衰竭的主要原因之一。意大利的Vento等對(duì)血清甲肝抗體陰性的163例慢性乙型肝炎和432例慢性丙型肝炎進(jìn)行了為期7年的隨訪，其中有10例慢性乙肝患者和17例慢性丙肝患者重疊感染了甲肝，在所有77例重疊感染甲肝的慢性肝炎患者中，有7例慢性丙肝重疊感染甲肝的患者發(fā)生了暴發(fā)性肝衰竭，而慢性乙肝重疊感染甲肝者中，無(wú)一例暴發(fā)性肝衰竭發(fā)生。在戊型肝炎流行地區(qū)，HEV感染可引起暴發(fā)性肝衰竭，妊娠婦女，尤其是妊娠第三期患戊型肝炎，發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭的危險(xiǎn)性高達(dá)20%～40%。在非妊娠婦女，HEV感染也可導(dǎo)致暴發(fā)性肝衰竭。德國(guó)的一項(xiàng)研究證實(shí)，在22例暴發(fā)性肝衰竭患者中，11例血清GBV-C/HGV RNA陽(yáng)性，7例暴發(fā)性乙肝中有6例GBV-C/HGVRNA陽(yáng)性，10例暴發(fā)性非甲-戊肝炎中5例GBV-C/HGV RNA陽(yáng)性，其他作者也在少數(shù)暴發(fā)性肝衰竭患者中發(fā)現(xiàn)有GBV-C/HGV存在。據(jù)1998年Hadziyannis對(duì)全球報(bào)道的22篇文獻(xiàn)364例患者的分析，在原因不明的暴發(fā)性肝衰竭中GBV-C/HGV的感染率為20%，但在暴發(fā)性乙、丙、丁型肝炎中GBV-C/HGV的感染率相似或更高，因此推斷在暴發(fā)性肝衰竭時(shí)GBV-C/HGV的出現(xiàn)是一種繼發(fā)感染或同時(shí)感染，而不是暴發(fā)性肝衰竭的病因。TTV DNA在原因不明的暴發(fā)性肝衰竭患者中的陽(yáng)性率為19%～27%，且可在發(fā)病初時(shí)檢測(cè)到，因此不能排除TTV作為暴發(fā)性肝衰竭的病因。
(2)其他病毒感染：
免疫低下、免疫抑制、新生兒及AIDS患者感染其他病毒也可導(dǎo)致暴發(fā)性肝衰竭。如單純皰疹病毒感染，尤其是新生兒的播散性感染及免疫功能低下者可導(dǎo)致致死性的暴發(fā)性肝衰竭。AIDS患者及免疫抑制患者感染水痘-帶狀皰疹病毒，可導(dǎo)致水痘性肝炎，發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭。由E-B(Epstein-Barr)病毒感染引起的暴發(fā)性肝衰竭已有16例報(bào)告，免疫功能正常者也可發(fā)生，其病死率高達(dá)87%。其他如巨細(xì)胞病毒、副黏病毒感染也可導(dǎo)致暴發(fā)性肝衰竭。
2.毒素性
(1)藥物的特異質(zhì)反應(yīng)：
許多藥物可引起暴發(fā)性肝衰竭，其中常見(jiàn)的藥物有麻醉藥氟烷、異氟烷、甲氧氟烷、氯仿等，抗結(jié)核藥物如異煙肼、利福平，抗抑郁藥如苯乙肼及苯妥因鈉、可卡因、氯丙嗪等，抗凝藥如雙香豆素，磺胺類藥物如水楊酸偶氮磺胺吡啶，非固醇類雄激素拮抗藥Bicalutamide，酒精中毒治療藥二硫化四乙基秋蘭姆(disulfiram)，娛樂(lè)性藥物“舞蹈藥”ecstasy，降壓藥乙肼苯噠嗪，抗癲癇藥丙戊酸，以及抗甲狀腺藥物、非固醇類抗炎藥物、二性霉素B、甲基多巴、環(huán)磷酰胺、5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、鎮(zhèn)靜藥等。
(2)毒性反應(yīng)：
對(duì)乙酰氨基酚(醋氨酚)是最常見(jiàn)的藥物之一，也是歐美國(guó)家暴發(fā)性肝衰竭發(fā)生的最主要原因，在營(yíng)養(yǎng)不良或饑餓狀況下，肝臟谷胱甘肽減少，對(duì)藥物的敏感性增加，甚至治療劑量的對(duì)乙酰氨基酚也可引起暴發(fā)性肝衰竭。還有非那西丁和水楊酸鹽等。某些化學(xué)性毒物及然性毒物均可引起暴發(fā)性肝衰竭，前者如四氯化碳、半乳糖胺、酒精、四環(huán)素、磷等，后者包括某些草藥及毒蕈(如瓢蕈、白毒傘蕈、粟茸蕈等)、黃曲霉毒素、細(xì)菌毒素等。
3.代謝性
引起暴發(fā)性肝衰竭最常見(jiàn)的代謝性疾病是Wilson病，亦稱為肝豆?fàn)詈俗冃裕砂橛腥苎载氀蛉苎Ｏ?，角膜可有Kayser-Fleischer環(huán)，血清轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶水平相對(duì)較低，有時(shí)可有視野模糊及無(wú)結(jié)石性膽囊炎。
4.浸潤(rùn)性
包括脂肪浸潤(rùn)和腫瘤浸潤(rùn)，均可導(dǎo)致暴發(fā)性肝衰竭的發(fā)生。脂肪的肝浸潤(rùn)包括妊娠急性脂肪肝、Reye綜合征等，大量脂肪滴占據(jù)了肝細(xì)胞體積的絕大部分，使肝細(xì)胞不能發(fā)揮正常功能，應(yīng)用丙戊酸或靜脈應(yīng)用大劑量四環(huán)素也可引起類似病變。肝臟腫瘤浸潤(rùn)導(dǎo)致暴發(fā)性肝衰竭是一種不常見(jiàn)的表現(xiàn)，肝臟的原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤均可引起，包括黑色素瘤、惡性淋巴瘤、小細(xì)胞肺癌、尿道上皮癌等，有時(shí)腫瘤可廣泛性地轉(zhuǎn)移到肝血竇，而在肝內(nèi)探查不到轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)，臨床表現(xiàn)為暴發(fā)性肝衰竭。
5.自身免疫性
自身免疫性肝病是指一系列累及肝臟的免疫性疾病。包括自身免疫性肝炎、自身免疫性硬化性膽管炎及肝移植后自身免疫性肝炎，臨床檢查可有平滑肌抗體、抗核抗體及肝腎微粒體抗體陽(yáng)性。前二者主要是由于基因方面的異常易于產(chǎn)生自身免疫，其肝臟自身抗原多肽被T淋巴細(xì)胞識(shí)別后產(chǎn)生針對(duì)肝臟的自身免疫性損傷。肝移植后自身免疫性肝炎的發(fā)病機(jī)制仍然不清。一種類風(fēng)濕性疾病成年發(fā)病的Still病，有時(shí)也累及肝臟導(dǎo)致暴發(fā)性肝衰竭。
6.缺血性
血管性因素導(dǎo)致暴發(fā)性肝衰竭很少見(jiàn)。肝臟缺血可由全身性血流動(dòng)力學(xué)改變(如心源性休克、中暑及反復(fù)發(fā)生的心律失常等)所致，也可由局部性的血流動(dòng)力學(xué)障礙(如急性肝前靜脈阻塞)引起。
7.放射損傷性
放射損傷導(dǎo)致的暴發(fā)性肝衰竭并不多見(jiàn)，急性放射病或肝臟局部大劑量放療有時(shí)也可引起暴發(fā)性肝衰竭。
8.其他
乙肝病毒攜帶者在應(yīng)用干擾素和免疫抑制藥治療時(shí)，肝功能可惡化，有時(shí)導(dǎo)致暴發(fā)性肝衰竭。另外，除以上病因外，還有約1/3的暴發(fā)性肝衰竭患者病因不明，一般認(rèn)為這部分患者的病因與肝炎病毒有關(guān)，可統(tǒng)稱為非甲-庚肝炎。
二、發(fā)病機(jī)制
暴發(fā)性肝衰竭的發(fā)病機(jī)制因病因的不同而異。在我國(guó)病毒性肝炎是暴發(fā)性肝衰竭發(fā)生最常見(jiàn)的原因，其中乙型肝炎的發(fā)病機(jī)制研究最為廣泛。目前認(rèn)為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)是導(dǎo)致肝細(xì)胞廣泛性壞死的主要效應(yīng)細(xì)胞。CTL細(xì)胞通過(guò)雙識(shí)別機(jī)制攻擊受HBV感染的肝細(xì)胞，受主要組織相容復(fù)合物(major histocompatibility complex，MHC)-Ⅰ的限制。受攻擊的肝細(xì)胞膜上需同時(shí)表達(dá)HBV的膜抗原HBcAg及MHC-Ⅰ，CTL也必須同時(shí)識(shí)別這兩種抗原才能與靶細(xì)胞結(jié)合，釋放穿孔素及其他淋巴因子攻擊溶解靶細(xì)胞;CTL細(xì)胞表面還有淋巴細(xì)胞功能相關(guān)性抗原-1(lymphocyte functionassociated antigen-l，LFA-l)，肝細(xì)胞膜上則存在LFA-1的配基-細(xì)胞間黏附分子-l(intercellular adhesion molecule-l，ICAM-l)，使得肝細(xì)胞可吸引表達(dá)LFA-l的CTL細(xì)胞，并使其與肝細(xì)胞黏附，促進(jìn)CTL與肝細(xì)胞的雙識(shí)別，強(qiáng)化CTL對(duì)肝細(xì)胞的毒性反應(yīng);肝細(xì)胞膜上還存在Fas抗原，可與CTL膜上的Fas配體相互作用，誘導(dǎo)肝細(xì)胞的凋亡;在肝臟遭受以上的免疫損傷時(shí)，其解毒功能受損，容易形成內(nèi)毒素血癥，導(dǎo)致肝臟內(nèi)外的單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)釋放多種細(xì)胞因子，加重肝臟損害，其中最重要的是腫瘤壞死因子-ɑ(tumornecrosis factor-α，TNF-ɑ)，TNF-ɑ可與肝細(xì)胞膜上表達(dá)的TNF-ɑ受體結(jié)合，激活蛋白酶及磷脂酶A2，誘導(dǎo)自由基產(chǎn)生，導(dǎo)致膜性結(jié)構(gòu)損傷和DNA斷裂，還可與竇?