暴發(fā)性肝衰竭一般治療
暴發(fā)性肝衰竭西醫(yī)治療
（一）治療
國外強(qiáng)調(diào)暴發(fā)性肝衰竭的治療應(yīng)在有條件進(jìn)行肝臟移植的專門的治療中心進(jìn)行，還應(yīng)保持一條中心靜脈導(dǎo)管、一條動脈通道、留置導(dǎo)尿管、鼻胃管，如果有Ⅲ～Ⅳ級肝性腦病還應(yīng)進(jìn)行氣管插管及其他監(jiān)控措施。但這些措施明顯地增加了細(xì)菌感染的機(jī)會，因此在臨床實(shí)踐中應(yīng)充分權(quán)衡這些措施的利弊。
1.基礎(chǔ)支持治療
暴發(fā)性肝衰竭患者應(yīng)保證有足夠的能量攝入，保證每天熱量攝入達(dá)到2000kcal以上，以減少體內(nèi)的蛋白分解，每天應(yīng)靜滴10%葡萄糖1500～2000ml，適量應(yīng)用脂肪乳可以改善患者的負(fù)氮平衡，但輸入時(shí)應(yīng)慢，可用10%脂肪乳500ml在不短于4h的時(shí)間內(nèi)滴入，酌情每天或2～3天輸注新鮮血漿、人血白蛋白或全血1次。由于血液制品的輸入有可能引起HBV和HCV等肝炎病毒的感染加重病情，因此應(yīng)嚴(yán)格篩選血制品。當(dāng)有肝性腦病時(shí)應(yīng)控制飲食中蛋白質(zhì)的攝入<40g/d。門冬氨酸鉀鎂有促進(jìn)肝細(xì)胞代謝、改善肝功能、降低膽紅素及維持電解質(zhì)平衡的作用，可每天10～20ml加入5%～10%葡萄糖250～500ml內(nèi)緩慢靜滴，甘草甜素類藥物如強(qiáng)力寧、甘草酸二銨(甘立欣)及甘草酸銨/甘氨酸/L-半胱氨酸(復(fù)方甘草甜素)等可抑制肝臟的炎癥反應(yīng)，可能會減少肝細(xì)胞壞死，減輕病情。前列腺素E1可擴(kuò)張肝臟血管，改善肝臟血液循環(huán)和肝功能，但療效未得到公認(rèn)，有人認(rèn)為發(fā)病10天后用藥無效，N-乙酰半胱氨酸是一種非毒性的谷胱甘肽前體，可增加鳥氨酸環(huán)化酶活性，增加組織利用氧，減少多器官功能衰竭的發(fā)生，改善存活率，多用于Wilson病引起的暴發(fā)性肝衰竭。促肝細(xì)胞生長素在暴發(fā)性肝衰竭患者血漿含量很高，但其受體c-met的表達(dá)顯著降低，因此補(bǔ)充外源性促肝細(xì)胞生長素可能是無效的。胰高糖素/胰島素療法促進(jìn)肝細(xì)胞再生的作用亦未得到公認(rèn)。對于自身免疫性肝炎早期應(yīng)用潑尼松龍(強(qiáng)的松龍)和硫唑嘌呤似乎有效，但在發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭時(shí)，免疫抑制治療效果很差，肝臟移植是惟一有效的治療方法。其他免疫抑制藥或免疫調(diào)節(jié)藥如環(huán)孢素、tacrolimus或鵝去氧膽酸的療效有待進(jìn)一步證實(shí)。近來有人報(bào)道環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)100mg/kg有促進(jìn)暴發(fā)性肝衰竭動物肝臟再生的作用，但未見到臨床應(yīng)用的報(bào)道。
2.并發(fā)癥的治療
(1)肝性腦病的治療：
避免強(qiáng)力利尿，控制感染，控制上消化道出血，禁用鎮(zhèn)靜藥，降低血氨，嚴(yán)格限制飲食中的蛋白質(zhì)，傳統(tǒng)的降血氨藥物療效不佳，谷氨酸鈉會加重腦水腫及水鈉潴留，且不能通過血-腦脊液屏障，精氨酸則因肝衰竭時(shí)肝細(xì)胞內(nèi)精氨酸酶缺乏，鳥氨酸循環(huán)障礙而不能起到應(yīng)有的作用。乳果糖是治療肝性腦病的基礎(chǔ)藥物之一，可以在結(jié)腸分解產(chǎn)生乳酸，酸化腸道環(huán)境，減少氨的吸收，促進(jìn)腸蠕動，加快腸道有毒物質(zhì)的排出，常用劑量為50%的乳果糖溶液80～160ml/d，分3～4次服，維持每天排糊狀大便3～4次及大便pH<6為宜。支鏈氨基酸對于糾正氨基酸失衡，減輕肝性腦病可能有一定作用。另外也可試用左旋多巴200～400mg/d靜脈滴注。
(2)腦水腫的處理包括：
頭部抬高30°，增加通氣保持二氧化碳分壓在3.3～4kPa(25～30mmHg)，避免咳嗽、嘔吐、血管擴(kuò)張藥應(yīng)用等使顱內(nèi)壓升高的誘因，控制發(fā)熱、高血壓及躁動，避免輸液過多，糾正高碳酸血癥和嚴(yán)重的低氧血癥，也可使患者過度換氣，動脈血二氧化碳分壓保持3.3～4kPa(25～30mmHg)。低溫療法。應(yīng)用甘露醇是治療腦水腫的主要方法，當(dāng)顱內(nèi)壓升高到2.7～3.3kPa(20～25mmHg)時(shí)，若血漿滲透壓<320mOsm/L，應(yīng)快速靜推甘露醇0.5～1g/kg，5min內(nèi)推完，并重復(fù)應(yīng)用防止顱內(nèi)壓反跳，若血漿滲透壓≥320mOsm/L，則不適于用甘露醇，在無尿患者，甘露醇僅適用于血液透析或連續(xù)動-靜脈血液過濾時(shí)。反復(fù)應(yīng)用甘露醇等綜合治療無效者，應(yīng)考慮用戊巴比妥100～150mg，每15分鐘靜推1次，共4次，然后持續(xù)靜滴1～3mg/(kg·h)。若病人腦水腫繼續(xù)惡化，應(yīng)進(jìn)行緊急肝移植。
繼發(fā)感染診斷成立后，若暫時(shí)無細(xì)菌藥敏依據(jù)，一般先選用廣譜抗生素治療，較常用的有三代頭孢菌素如頭孢曲松(頭孢三嗪)1～2g，1次/d靜滴，或慶大霉素聯(lián)合哌拉西林，或氨曲南(aztreonam)聯(lián)合萬古霉素，劑量應(yīng)根據(jù)腎臟損傷程度及時(shí)進(jìn)行調(diào)整，當(dāng)細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果出來后，應(yīng)根據(jù)藥敏結(jié)果作相應(yīng)的調(diào)整。真菌感染推薦使用氟康唑(fluconazole)和伊曲康唑(itraconazole)治療，氟康唑用量為成人首劑400mg，以后200～400mg/d，療程7～14天。
(3)原發(fā)性腹膜炎的治療包括：
?、僖话阒С旨氨８沃委煛?/p>
?、趹?yīng)用抗生素治療：腹水白細(xì)胞>1×109/L或中性粒細(xì)胞>0.5×109/L;或臨床癥狀符合，腹水白細(xì)胞>0.5×109/L或中性粒細(xì)胞>0.25×109/L;或臨床癥狀典型不論腹水細(xì)胞計(jì)數(shù)如何;符合以上表現(xiàn)均應(yīng)應(yīng)用抗生素治療。引起腹膜炎的細(xì)菌以腸道菌群為主，一般推薦使用第三代頭孢菌素，如頭孢噻肟2g，每8小時(shí)1次，或頭孢曲松(頭孢三嗪)2g，1次/d，對β-內(nèi)酰胺類過敏的患者應(yīng)選用一種對G 球菌有效的藥物(如萬古霉素或氯林可霉素)加一種對G桿菌有效的藥物(如氨曲南、氨基糖苷類或喹諾酮類)。
?、劾颍嚎蛇x用螺內(nèi)酯(安體舒通)和呋塞米，對于提高腹水蛋白濃度，提高腹水的調(diào)理活性及補(bǔ)體成分，增加腹水的抵抗力有重要作用。
(4)肝腎綜合征：患者腎臟本身并無器質(zhì)性病變，其治療關(guān)鍵在于改善肝功能。其他治療包括糾正低血容量，可在1h內(nèi)靜滴500～1000ml液體，若尿量增加至30ml/h以上，可繼續(xù)補(bǔ)液，切忌補(bǔ)液過多導(dǎo)致肺水腫;防止誘發(fā)因素，如強(qiáng)烈利尿、大量放腹水、水電解質(zhì)平衡紊亂、出血、感染、腎毒性藥物的應(yīng)用、抑制前列腺素合成的藥物如吲哚美辛等非類固醇類抗炎藥的應(yīng)用等;限制液體、鈉、鉀及蛋白的攝入;應(yīng)用血管活性藥物，可持續(xù)靜滴多巴胺2～4μg/(kg·h)，以增加腎血流量，也可應(yīng)用卡托普利(巰甲丙脯酸)12.5～25mg，2次/d，其他如8-鳥氨酸加壓素(Ornipressin)及鈣通道阻滯藥如維拉帕米(異搏定)、吲哚美辛(心痛定)、尼莫地平等也可試用;對合適的病例可早期應(yīng)用透析治療，對緩解病情有一定療效;保守治療無效者，在條件具備時(shí)可進(jìn)行LeVeen腹水-靜脈回流插管術(shù)，以單向活塞硅膠導(dǎo)管將腹水自腹腔引向頸外靜脈，手術(shù)簡單危險(xiǎn)小，療效較持久，也可進(jìn)行肝移植術(shù)。
(5)上消化道出血：
預(yù)后兇險(xiǎn)，因此預(yù)防非常重要。對暴發(fā)性肝衰竭患者應(yīng)給予制酸藥如H2-受體拮抗藥雷尼替丁150mg，2次/d口服，或質(zhì)子泵抑制藥奧美拉唑20mg，2次/d口服;早期輸注新鮮血漿，補(bǔ)充凝血因子;應(yīng)用β-受體阻滯藥普萘洛爾10mg，3次/d口服，可降低門脈壓力，預(yù)防門脈高壓性胃病引起的出血。一旦上消化道出血發(fā)生后應(yīng)及時(shí)采取有效措施：
?、俜e極補(bǔ)充血容量和凝血因子。
?、谥寡胧悍娑?0mg，2次/d靜推或奧美拉唑40mg，2次/d靜推，維持胃內(nèi)pH>6;凝血酶2000U加少量水沖服，30～60min一次，止血后減量;巴曲酶(立止血)1～5kU，靜注;內(nèi)鏡下局部噴灑凝血酶或孟氏液;去甲腎上腺素4～8mg加入100～150ml冷生理鹽水內(nèi)口服，10～15min后重復(fù)，并抽吸胃液觀察止血效果，3～4次無效應(yīng)放棄;血管收縮藥垂體后葉素5～10U加入10%葡萄糖100ml內(nèi)緩慢靜滴，有一定療效：
?、鄯乐尾l(fā)癥：應(yīng)及時(shí)清除腸道積血，酸化腸道環(huán)境，適當(dāng)應(yīng)用抗生素治療，防治肝性腦病和原發(fā)性腹膜炎的發(fā)生。
(6)暴發(fā)性肝衰竭DIC的治療：
使用肝素仍有分歧，有人認(rèn)為早期大量使用肝素并不能減少出血的發(fā)生率，反而有加重或引起出血的可能。也有人認(rèn)為對臨床上無明顯出血征象而實(shí)驗(yàn)室檢查提示有DIC的病人，應(yīng)進(jìn)行肝素化，常用量為肝素0.5～1mg/kg，加入5%～10%的葡萄糖250～500ml內(nèi)靜滴，每4～6小時(shí)1次，使凝血時(shí)間(試管法)維持在20～30min為宜。另外補(bǔ)充凝血因子可給予新鮮全血或血漿，最好是當(dāng)采取的新鮮血液。
(7)ARDS的治療：
首先要改善通氣，一般常用的呼氣末加壓呼吸(positive end-expiratory pressure，PEEP)并不適用于暴發(fā)性肝衰竭并發(fā)ARDS的患者，因?yàn)镻EEP可減少肝動脈血流量，引起心排血量減少等血流動力學(xué)改變，并可促發(fā)腦水腫，間歇正壓通氣(intermittent positive pressure ventilation，IPPV)則可獲得較滿意療效;另外應(yīng)積極控制肺水腫，早期應(yīng)用大劑量腎上腺皮質(zhì)激素，防治DIC及補(bǔ)充外源性肺泡表面活性物質(zhì)。肝肺綜合征的治療方面依靠肝移植，在肝臟移植后病情可獲得顯著好轉(zhuǎn)，應(yīng)用肺血管收縮藥未見明顯療效，有人報(bào)告用大蒜治療后動脈血氧合功能有明顯改善，有待進(jìn)一步證實(shí)。
(8)暴發(fā)性肝衰竭心臟病變：
最常見的是出血性改變，主要是由于凝血機(jī)制障礙所致，可通過補(bǔ)充凝血因子及止血治療來預(yù)防，對心律失常應(yīng)進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)，糾正酸堿失衡和電解質(zhì)紊亂，應(yīng)用抗心律失常藥物來治療。對高動力循環(huán)目前尚無滿意的療法，可適當(dāng)補(bǔ)充血容量，必要時(shí)應(yīng)用多巴胺等血管活性藥物以保證有效的腦血流灌注。急性門脈高壓的治療可試用普萘洛爾，可減少心排出量并減少肝動脈血流量從而降低門脈壓力，ɑ1-受體阻滯藥哌唑嗪也能通過降低肝血管阻力而降低門脈壓力。
由于肝衰竭時(shí)是稀釋性低鈉血癥，在血鈉>120mmol/L且無神經(jīng)癥狀時(shí)，可不靜脈補(bǔ)鈉，當(dāng)血鈉<120mmol/L并出現(xiàn)神經(jīng)癥狀時(shí)，可補(bǔ)充3%～5%氯化鈉200～300ml/d，7～10天即可恢復(fù);低血鉀時(shí)若血鉀<3.0mmol/L并無少尿的情況下，可口服氯化鉀3～6g/d，若口服補(bǔ)鉀無改善，可靜脈補(bǔ)充氯化鉀1～2g/d，在無癥狀患者補(bǔ)鉀必須慎重以免引起致命的高血鉀，甚至不補(bǔ)鉀僅用保鉀利尿藥也可發(fā)生致死性高血鉀，因此必須經(jīng)常檢測血鉀水平，當(dāng)發(fā)生高血鉀時(shí)應(yīng)立即停止補(bǔ)鉀及保鉀利尿藥，靜注10%葡萄糖酸酸鈣20ml，50%葡萄糖100ml加胰島素10U靜滴，5%碳酸氫鈉靜滴，應(yīng)用大劑量呋塞米，必要時(shí)進(jìn)行透析治療;對于早期的呼吸性堿中毒應(yīng)以糾正過度通氣為主，必要時(shí)吸氧糾正低氧血癥，合并代謝性堿中毒時(shí)應(yīng)糾正低鉀和低氯，靜脈補(bǔ)充鹽酸精氨酸20～40g/d，對于晚期的呼堿合并代堿及代酸，應(yīng)以積極糾正電解質(zhì)紊亂為主，切忌盲目使用酸性或堿性藥物。
3.肝功能支持治療
(1)人工肝支持治療：
肝臟移植作為治療暴發(fā)性肝衰竭的有效方法，受到供肝來源少、花費(fèi)高、病死率相對較高并需終身應(yīng)用免疫抑制藥的限制，而且有時(shí)患者的病情不允許等到供肝的到來，因此人工肝支持治療對于這些患者可延長生存期直至供肝到來。另外由于暴發(fā)性肝衰竭是一種有潛在可逆性的疾病，人工肝支持治療可幫助患者度過危險(xiǎn)期進(jìn)入恢復(fù)期，甚至有人認(rèn)為人工肝支持治療生存率達(dá)到55.2%，可取得與肝移植相似的療效。
早期的肝功能支持治療包括全身洗滌(total body washout)、患者與動物肝的交叉循環(huán)、肝細(xì)胞脾內(nèi)移植使脾臟肝臟化及脫毒系統(tǒng)如血液吸附灌流、血液透析和血漿去除(plasmapheresis)。在這些方法中只有脫毒系統(tǒng)對肝衰竭有一定療效。目前已發(fā)展到生物型人工肝，是將同種或異種供體肝臟的組織或細(xì)胞與生物合成材料組裝而成，其中心是存有培養(yǎng)肝細(xì)胞的體外循環(huán)裝置，稱為生物反應(yīng)器(bioreactor)，患者血液通過生物反應(yīng)器時(shí)，通過分子截留量為7萬～10萬的半透膜(空心纖維型)或直接(多層平板型、包裹床型)與培養(yǎng)的肝細(xì)胞進(jìn)行物質(zhì)交換，達(dá)到人工肝支持的作用。還有人將肝細(xì)胞包裹在半通透性的微囊中植入腹腔，在6～8周內(nèi)可以發(fā)揮肝細(xì)胞的功能，由于肝細(xì)胞不與免疫系統(tǒng)接觸，所以不需要應(yīng)用免疫抑制藥。研究表明維持正常肝臟功能至少需要肝臟的20%，而應(yīng)用最為廣泛的中空纖維型人工肝最多也只能達(dá)到正常肝臟功能5%，因此人工肝支持療法并不能完全取代肝臟移植。
(2)肝移植治療：
?、僭桓我浦?orthotropic liver transplantation)：原位肝移植是目前治療暴發(fā)性肝衰竭最為有效的方法。一般認(rèn)為肝移植適用于預(yù)期壽命短于1年或生活質(zhì)量不可接受的慢性肝病或代謝性疾病患者，包括原發(fā)性硬化性膽管炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、慢性病毒性肝炎、膽道閉鎖、代謝性疾病、暴發(fā)性肝衰竭、酒精性肝硬化和沒有血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移的手術(shù)不能切除的肝臟惡性腫瘤。由于肝臟有強(qiáng)大的再生功能，對于暴發(fā)性肝衰竭進(jìn)行肝移植的適應(yīng)證很難確定，一般認(rèn)為對預(yù)后不良的暴發(fā)性肝衰竭患者應(yīng)進(jìn)行肝移植。目前較通用的標(biāo)準(zhǔn)是英國皇家學(xué)院醫(yī)院標(biāo)準(zhǔn)，還有人認(rèn)為肝移植應(yīng)在CT提示的腦水腫出現(xiàn)之前進(jìn)行。
由于供肝缺少，而所需的肝臟移植的最小體積為全肝的25%，因此有人將供肝分給幾個(gè)患者進(jìn)行移植，尤其是兒童患者，現(xiàn)認(rèn)為肝移植在兩歲的患兒即可進(jìn)行。肝移植后1年生存率可達(dá)65%～80%，但如果患者出現(xiàn)包括腎衰和呼吸衰竭的多器官功能衰竭，即使進(jìn)行肝移植病死率仍達(dá)100%，對于病毒性肝炎導(dǎo)致的暴發(fā)性肝衰竭，移植后可發(fā)生肝炎再發(fā)，乙型肝炎再發(fā)后常在1年內(nèi)先后出現(xiàn)急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化或肝衰竭，從而導(dǎo)致死亡或再移植，丙型肝炎再發(fā)后較乙型肝炎轉(zhuǎn)歸要好。肝炎再發(fā)后的治療比較困難，干擾素治療容易引起移植物排斥反應(yīng)，長期大劑量應(yīng)用抗-HBs免疫球蛋白可有效預(yù)防移植肝再感染HBV。肝移植后的另一個(gè)問題是患者需終身應(yīng)用免疫抑制藥，一般應(yīng)用環(huán)孢素(cyclosporine)和FK506(tacrolimus)進(jìn)行免疫抑制治療效果較好。
②輔助性原位肝移植(auxiliary orthotopic liver transplantation)：由于原位肝移植尸體供肝來源的短缺，許多患者來不及等到供肝到來即已死亡。輔助性原位肝移植是切除患者肝臟的一部分，然后將患者親屬的一部分肝臟移植到該部位，使肝臟迅速恢復(fù)功能，患者度過危險(xiǎn)期后肝臟再生即可停用免疫抑制藥，移植肝被排斥而逐漸萎縮或被取出，患者則依靠自己的肝臟維持生命。該方法的優(yōu)點(diǎn)是供肝來源較充分，患者不必終身應(yīng)用免疫抑制藥，因此可避免許多不良反應(yīng)。由于肝左葉占肝臟總體積的25%，這也是移植肝所需的最小體積，因此大部分輔助性原位肝移植是肝左葉移植。對于暴發(fā)性肝衰竭輔助性原位肝移植可挽救大部分患者的生命，有助于患者自體肝臟的恢復(fù)和再生，尤其適用于40歲以下的患者，而供肝的來源對療效則無明顯影響，即親屬的活體供肝與尸體肝相比并無特殊的優(yōu)越性。
?。ǘ╊A(yù)后
暴發(fā)性肝衰竭的存活率因患者情況和病因不同而異，在年輕病人由對乙酰氨基酚中毒或甲型肝炎引起者存活率可達(dá)50%，在40歲以上的病人及由某些藥物引起的肝炎，存活率可低于10%，進(jìn)行原位肝移植后病死率降到了20%～30%，1年生存率達(dá)55%～80%。由于肝移植可有效地挽救患者的生命，因此對于預(yù)后判斷不良的患者應(yīng)及時(shí)進(jìn)行肝移植，因而預(yù)后判斷不良的指標(biāo)即是進(jìn)行肝移植的指征。通常所用的標(biāo)準(zhǔn)仍然是英國皇家學(xué)院醫(yī)院的標(biāo)準(zhǔn)，另外也有許多學(xué)者進(jìn)行了預(yù)后判斷指標(biāo)的研究，有人認(rèn)為放射線片上出現(xiàn)腦水腫表明預(yù)后不良，肝移植應(yīng)在放射線片上出現(xiàn)明顯腦水腫之前進(jìn)行;Dhinan等通過對204例暴發(fā)性肝衰竭的分析后提出，病毒性肝炎伴發(fā)的暴發(fā)性肝衰竭患者在入院時(shí)若出現(xiàn)明顯的顱內(nèi)壓升高表現(xiàn)、凝血酶原時(shí)間>100s及年齡>50歲、肝性腦病的發(fā)生與黃疸出現(xiàn)的間隔>7天均提示預(yù)后不良;印度學(xué)者認(rèn)為出現(xiàn)腦水腫、胃腸道出血、血清膽紅素≥15mg/dl、年齡≤6歲或≥40歲、昏迷Ⅲ度以上、出現(xiàn)感染、凝血酶原時(shí)間較對照延長>25s、凝血酶原濃度<50%、血糖<45mg/dl、血鈉<125mEq/L、血鉀>5.5mEq/L均提示預(yù)后不良;患者在病程中達(dá)到的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(inteRNAtional normalized ratio，INR)的最大值是判斷預(yù)后最為敏感的指標(biāo)，INR≥4時(shí)病死率達(dá)86%，INR<4時(shí)病死率為27%;入院時(shí)血清Gc蛋白(group-specific component)<100mg/L也提示預(yù)后不良。
