雖然近20年來很多學(xué)者致力于妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的發(fā)病機(jī)制研究,但是,目前其確切的發(fā)病機(jī)制尚未十分明確。根據(jù)大量的流計(jì)病學(xué)調(diào)查和臨床觀察及實(shí)驗(yàn)事工作研究,可以認(rèn)為其發(fā)病與雌激素和遺傳等密切關(guān)系。流行病學(xué)證據(jù)在臨床上根據(jù)流行病學(xué)的觀點(diǎn)有很多表現(xiàn)提示雌激素水平過高可能是誘發(fā)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的原因。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥多發(fā)生于妊娠的晚期,正值雌激素分泌的高峰期;它在雙胎中發(fā)生率較單胎中明顯增高,約5~6倍;應(yīng)用含雌激素及孕激素的避孕藥物婦女中發(fā)生膽汁淤積的表現(xiàn)與妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的癥狀十分相似;應(yīng)用避孕藥的婦女妊娠時發(fā)生妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥再次妊娠時復(fù)發(fā)率較一般的更高。
1.雌激素與妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的關(guān)系
(1)臨床依據(jù):在臨床上有很多表現(xiàn)提示雌激素水平過高可能是誘發(fā)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的病因,現(xiàn)列舉如下:①妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥多發(fā)生在妊娠晚期,正值雌激素分泌的高峰期;②妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥在雙胎中發(fā)生率較單胎明顯增高,上海第六人民醫(yī)院報(bào)告雙胎的妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥發(fā)生率較單胎高6倍,可能與雙胎的胎盤的體積明顯大于單胎,所分泌的雌激素較單胎多有關(guān);③應(yīng)用含雌激素及孕激素的避孕藥的婦女中發(fā)生膽汁淤積癥的表現(xiàn)與妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的癥狀十分相似;④應(yīng)用避孕藥的婦女妊娠時發(fā)生妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥者,再次妊娠時復(fù)發(fā)率較一般為高。
(2)實(shí)驗(yàn)室研究:很多學(xué)者用動物研究雌激素對膽汁分泌的影響,關(guān)于雌激素導(dǎo)致膽汁淤積可能通過以下途徑:①膽汁的滲透性增加;②肝竇間隙區(qū)鈉,鉀-三磷酸苷酶(Na -K -ATPase)活性下降使膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)受到阻礙;③竇狀隙區(qū)域細(xì)胞膜的流動性下降,使膽鹽的通過發(fā)生障礙;④雌激素代謝產(chǎn)物:D環(huán)葡萄糖醛酸雌激素與膽酸的結(jié)構(gòu)相似而成為膽酸載體的競爭性抑制物,妊娠期產(chǎn)生大量雌激素導(dǎo)致妊娠期某些婦女的膽汁淤積;⑤肝的雌激素受體以及蛋白合成:人們推測雌激素可以使有機(jī)陰離子及膽酸載體合成減少,還影響細(xì)胞內(nèi)結(jié)合蛋白的有機(jī)陰離子的易位,分泌小泡至膽小管區(qū)域的運(yùn)行等。
2.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥與孕激素的關(guān)系
孕激素也是胎盤分泌的激素,盡管人類通常對孕激素有良好的耐受性,但是晚近的臨床的觀察及實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)孕激素與妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的發(fā)病也存在關(guān)系,Bacq等(1998)研究13例妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥病人,其中10例發(fā)展成妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥前曾接受過孕激素(0.2~1.0g/d)治療,停止用藥后,部分患者又自然恢復(fù)正常,然而對孕酮引起肝內(nèi)膽汁淤積的機(jī)制所知甚少,早期的研究認(rèn)為孕期孕激素引起膽汁淤積的機(jī)制與雌激素相似,Meug等(1997)同時測定妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者和正常孕婦血和尿中膽汁酸和孕酮代謝產(chǎn)物,結(jié)果是妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥孕婦血中5β-孕烷-3α,20α-孕二醇的硫化產(chǎn)物增加,而葡萄糖醛酸結(jié)合的孕酮產(chǎn)物并未改變甚或減少,血中孕酮的代謝產(chǎn)物主要是從膽汁排除,約30%的孕酮硫酸化方式是與焦硫酸結(jié)合,并可能系經(jīng)有機(jī)陰離子載體轉(zhuǎn)運(yùn),妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者血中孕酮焦硫酸鹽的增加可能反映膽管分泌功能受損,但葡萄糖醛酸并不改變,這說明妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者膽管分泌硫酸化甾類化合物有選擇性缺陷,丁西來等(2001)以孕鼠作動物實(shí)驗(yàn),用孕酮以每日150mg/kg劑量于妊娠第13天至孕20天肌注,結(jié)果除血清的肝酶,膽汁酸及膽紅素升高外,在電子顯微鏡下可見的超微結(jié)構(gòu)中毛細(xì)血管擴(kuò)張,其內(nèi)有高電子密度物沉積,其結(jié)果給孕鼠以雌激素的血液生化表現(xiàn),肝臟病理變化相似,從電鏡下觀察,其變化更近似于人類的妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥,因此,孕激素有可能也是妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的原因,但其真正的作用機(jī)制尚待在分子生物學(xué)水平上做進(jìn)一步研究。
3.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥與抗心磷脂抗體的關(guān)系
抗心磷脂抗體(anticardiolipin antibody,ACA)是一種自身免疫性抗體,是自身免疫異常的重要表現(xiàn),ACA的靶抗原是位于血管內(nèi)皮細(xì)胞和血小板膜上的心磷脂,ACA作用于靶點(diǎn),將損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞,使前列腺素I2(PGI2)的合成減少;同時又激活血小板,使血小板黏附,聚集并釋放血栓素A2(TXA2),而絨毛血管病變和胎盤血管內(nèi)廣泛的血栓形成和梗死是ACA陽性患者妊娠結(jié)局不良的主要病理基礎(chǔ),妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者循環(huán)ACA水平顯著升高,提示兩者間可能存在著某種聯(lián)系,從血液流變性減退,脂質(zhì)代謝異常和血清層黏蛋白增高(與基底膜損傷)方面觀察,妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥與妊高征有某些相同變化,因此有些學(xué)者認(rèn)為免疫功能異常和自身免疫失調(diào)可能也是兩種疾病共同的,與發(fā)病有關(guān)的病理生理變化之一,而肝細(xì)胞可能也受到ACA攻擊,以致肝血流遲緩,肝細(xì)胞功能障礙,發(fā)生肝內(nèi)膽汁淤積,這些尚有待于進(jìn)一步研究。
4.硒與妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的關(guān)系
硒(selenium,Se)是一種微量元素,妊娠時為滿足孕婦體內(nèi)需求,Se的攝入量增加,Se是谷胱甘肽過氧化酶的一種活性成分,其功能認(rèn)為與維生素E相關(guān),從流行病學(xué)觀察,妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的發(fā)生率似乎有季節(jié)性的變化,Reyes等(2000)測定血中硒的濃度,與9年前比較,Se在非妊娠婦女中增加,自(0.85±0.13)μmol/L上升至(1.43±0.34)μmol/L,在妊娠晚期時降至(1.08±0.25) μmol/L,為研究其季節(jié)性關(guān)系,Reyes等試圖從Se,Zn及Cu在孕婦不同季節(jié)中血液水平的變化,結(jié)果是Se的血中水平在夏季時高達(dá)(1.34±0.19)μmol/L,而Zn及Cu則減少,Reyes等認(rèn)為近年來妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的發(fā)生率下降可能與Se的升高有關(guān),而在夏季時的發(fā)生率降低與夏季的硒的血中水平有關(guān),在國內(nèi),王竹晨等(2000)亦研究妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者血中硒,胎盤中硒的水平以及其與谷胱甘肽過氧化酶的關(guān)系,妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者無論血中的硒及胎盤中硒水平均較正常者低,而谷胱甘肽過氧化酶的活性亦下降,呈一致性;正常妊娠時,抗氧化作用能預(yù)防雌激素的氧化損傷,而妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者當(dāng)谷胱甘肽過氧化酶降低時,細(xì)胞抗氧化防御能力下降,而雌激素的負(fù)荷增加,導(dǎo)致自由基形成,影響了肝的胞膜,降低了排泄膽汁的能力。